COVID-19管線的突出特征之一是多樣性，在研藥品作用機制所涉范圍甚廣。在堅持充分的安全性評價的前提下，鼓勵2期、3期試驗采用具有針對性的多樣化試驗設計。

今年5月11日，F(xiàn)DA發(fā)布COVID-19治療藥物與預防產(chǎn)品開發(fā)的最終版指南，對2期、3期臨床試驗設計采取了靈活的方法，表明愿意考慮各種選擇，同時敦促申辦方盡早與FDA討論其臨床試驗計劃。指南表示，F(xiàn)DA致力于支持所有科學合理的方法來減輕COVID-19在臨床上造成的危害。但是，與此同時，F(xiàn)DA繼續(xù)堅持符合傳統(tǒng)監(jiān)管標準的嚴格臨床評估，理想的情況，是采用設立安慰劑對照、隨機分組和雙盲。

盡早與監(jiān)管機構(gòu)互動

上述指南重點關注用于治療或預防COVID-19的藥品與生物制品，并未涵蓋康復期血漿和預防性疫苗。今年4月8日發(fā)布的生物制品評估和研究指南，涵蓋了使用從已康復的COVID-19患者中提取血漿的療法，同時還鼓勵潛在的疫苗生產(chǎn)商垂詢生物制品審評與研究中心（CBER），積極尋求監(jiān)管機構(gòu)指導。指南指出，候選藥物的作用機制，會對研究設計要素產(chǎn)生重要影響，包括從相關人群和終點到安全性評價和隨訪持續(xù)時間在內(nèi)的多個要素。多樣性是COVID-19管線的突出特征之一，在研藥品的作用機制，從攻擊病毒復制和進入，到中和抗體、抗炎劑、免疫調(diào)節(jié)劑、干細胞和RNA干擾，覆蓋范圍甚廣。

FDA表示，相關指南的建議，盡管聚焦于具有直接抗病毒活性或免疫調(diào)節(jié)活性的藥物的開發(fā)，但“可能適用于”其它類型的產(chǎn)品。該指南同時提醒大家注意：“對于某些生物產(chǎn)品（例如細胞、基因療法以及血液制品），可能還需要注意其它考量因素。”

覆蓋面廣

試驗應從有文件記錄的（最好是經(jīng)過實驗室確認）診斷患者COVID-19嚴重程度的基線分類開始，使用基于客觀測量指標的標準。該指南包括了一個示例，將SARS-CoV-2 患者定義為無癥狀，或輕度、中度、嚴重或重度COVID-19感染。

指南強調(diào)了應在COVID-19治療試驗中評估的人群范圍。臨床試驗試驗環(huán)境包括門診、住院到需要使用機械通氣入住ICU的情況。臨床環(huán)境、人群和疾病嚴重程度的差異，反過來會影響針對具體試驗選擇的臨床終點的“相關性和適當性”。

今年5月12日，F(xiàn)DA局長Stephen Hahn醫(yī)生在參議院衛(wèi)生、教育、勞工和退休金委員會（Senate Health, Education，Labor and Pensions Committee，HELP）聽證會上，提到臨床開發(fā)必須反映COVID-19疾病的不同臨床表現(xiàn)。Hahn醫(yī)生在聽證會上表示，希望臨床試驗針對臨床環(huán)境，以及大家所面臨的治療類型做出適應性調(diào)整?！拔覀兇_實了解到，在某些情況下，患有嚴重COVID疾病的患者，已經(jīng)有血栓或凝血發(fā)作，因此，我們優(yōu)先考慮對我們認為可能有益的藥品的審評……顯然，這些試驗的臨床終點，將不同于抗病毒藥。我們正在研究康復的時間?！?

指南表示，擴展臨床研究的患者入組標準，是解決影響范圍如此之廣公共衛(wèi)生危機所必需的，指南敦促申辦方在入組患者中，涵蓋病情復雜或身體虛弱的患者。FDA表示，并發(fā)癥發(fā)生風險高的人群，例如老年人和免疫機能低下者，或潛在的心血管疾病、呼吸道疾病或腎臟疾病或糖尿病患者，臨床試驗應予涵蓋。指南建議在養(yǎng)老院和其它老年護理機構(gòu)開展臨床試驗。響應的臨床試驗場所，還應包括“種族和少數(shù)族裔較集中的地理地點，以招募多樣化的研究人群?？紤]到在不同地區(qū)，預期SARS-CoV-2感染頻率會有波動，因此，申辦方應重視開設新的臨床試驗場所，以及可能暫停現(xiàn)有場所的必要性。”

指南指出，“不應將兒童明確排除在有直接受益的前景的臨床試驗用COVID-19產(chǎn)品的臨床試驗之外?！盕DA承諾“將與申辦方合作，盡快就最初的兒科研究計劃和任何兒科試驗方案達成共識，以避免任何不必要的延誤。”指南建議，申辦方應具體討論將成人療效數(shù)據(jù)外推到兒童的可能性?！薄袄纾绻槍Τ扇撕颓嗌倌甑南嚓P藥品的給藥建議相同，并且預期會有足夠的獲益，來證明風險的合理性，那么將青少年納入最初的3期臨床試驗可能是合適的?！?

慎用平臺設計方法

FDA強烈建議申辦方開展隨機、安慰劑控制、雙盲的試驗，并采用優(yōu)效性設計。盡管該指南指出，“在某些情況下，進行分散式和/或平臺臨床試驗可能是適當?shù)?。”但對于日益流行的平臺試驗方法，該指南持謹慎態(tài)度。

FDA認識到這些方法的潛力和所引起的廣泛關注，隨著在采用這些方面獲得更多的經(jīng)驗，F(xiàn)DA可能會提出額外建議。申辦方應一如既往，與FDA討論其計劃。

在抗擊COVID-19大流行期間，國立衛(wèi)生研究院（NIH）正在支持平臺試驗。今年4月中旬，由NIH、NIH基金會（FNIH）、CDC、FDA、歐洲藥品管理局（EMA）與16家生物醫(yī)藥公司，共同發(fā)起加速COVID-19治療干預和疫苗合作計劃（The Accelerating COVID-19 Therapeutic Interventions and Vaccines，ACTIV），正在探討針對不同人群的各種主方案選項。NIH基金會負責合作伙伴關系的高級副總裁David Wooley醫(yī)生表示，參與合作的各方都同意，采用一種主方案結(jié)構(gòu)，同時檢測多種療法，可能是有效率地開展合作的唯一方法，如果取得成功，可以為這個平臺增加份量；在進展不順利的情況下，也可以靈活地卸載成功希望不大的開發(fā)。NIH基金會正在協(xié)調(diào)ACTIV合作計劃。

今年2月，在由NIH發(fā)起的第一項COVID-19療法研究中，已經(jīng)開始自適應平臺試驗設計。這項名為ACTT的臨床試驗，用于檢驗抗病毒藥瑞德西韋與安慰劑對照的療效。在按照最初的計劃對100名患者后的結(jié)果規(guī)模進行審查后，NIH調(diào)整了ACTT臨床試驗的主要終點。NIH最近宣布，將瑞德西韋與禮來公司抗炎藥Olumiant（巴瑞克替尼）聯(lián)用，進行第二階段的試驗，該試驗被稱為ACTT2試驗。

FDA的指南，確定了適應性設計的一個潛在作用。在有一些數(shù)據(jù)支持藥物的療效潛力，當相關數(shù)據(jù)存在局限的情況下，申辦方希望在入組大量受試者之前生成一些證據(jù)的情況下，適應性設計可以發(fā)揮作用。

具有“從概念驗證階段擴展至規(guī)模更大的驗證性試驗的前景”的試驗，可以包括“對前瞻性計劃的調(diào)整”，還應包括叫?？赡艿貌坏浇Y(jié)果的試驗的前瞻性計劃的停止標準。指南強調(diào)了停止標準，鼓勵申辦方“納入前瞻性計劃的標準，叫停所有在確認性試驗中得不到結(jié)果（缺乏有效性）或造成傷害的試驗。

應對不斷發(fā)展變化的環(huán)境

FDA注意到，在不斷發(fā)展變化的COVID-19療法，“隨著其它信息（例如隨機對照試驗）的涌現(xiàn)，預期醫(yī)療照護標準也將隨之變化。”FDA預計到，正在進行的試驗之外發(fā)生的事件，可能會提供重要的新信息，并可能促使對試驗設計的修訂。因此指南指出，可以接受基于試驗之外的信息的有充分動機的變更。

在存在針對特定人群的既定醫(yī)療照護標準的情況下，F(xiàn)DA建議開展設立安慰劑對照的優(yōu)效性研究，將候選藥物或安慰劑添加到醫(yī)療照護標準中。

指南表示，在存在充分的臨床前和初步臨床試驗的積極證據(jù)的條件下，當醫(yī)療照護標準發(fā)生變化時，與新標準具有系統(tǒng)的作用機制的藥物，可采用活性對照物對照的研究設計。例如，當直接作用抗病毒藥物成為醫(yī)療照護標準時，新的直接作用抗病毒藥物候選藥物，可以使用活性對照物對照。

終點因人群而異

該指南允許在療效終點方面有一定的靈活性，建議申辦方在開展試驗時，根據(jù)“臨床上對疾病有意義的方面”，對照安慰劑評估候選藥物。針對不同的患者群體、疾病嚴重性和臨床情況，可能需要在不同的時間點評估不同的終點。然而，總體上，“時間窗口應足夠長，以確保捕獲與患者狀態(tài)、治療和COVID-19進展有關的重要事件?！贝送猓吧贽k方應解決其終點定義中可能出現(xiàn)的復發(fā)問題，以確保對響應的持久性進行充分評估?！?

該指南列舉了一些重要臨床結(jié)局測量指標的示例，強調(diào)了對明確定義和具體臨床標準的總體要求。指南建議納入呼吸衰竭測量指標、機械通氣或住院需求、持續(xù)臨床恢復（癥狀解決）和"持續(xù)改善的客觀測量指標"，例如恢復到能夠自主呼吸，或基線輸氧需求。

FDA指南參考了世界衛(wèi)生組織COVID-19研發(fā)藍圖（R&D Blueprint and COVID-19）中規(guī)定的測量臨床狀況的分級量表（ordinal scale），其中列出了“使用表位表評估的適當時間點的臨床狀態(tài)”，作為在嚴重或危急的COVID-19患者中試驗的終點。指南指出，適用的分級量表包括“按臨床重要性排序”的多種受到關注的臨床結(jié)果。世衛(wèi)組織分級量表的打分從0分（未感染）到8分（去世），并跟蹤包括輸氧治療和機械通氣在內(nèi)的測量指標。這是在行業(yè)和政府贊助的3期研究中最常用的分級量表。

門診試驗可能著眼于患者在設定時間內(nèi)住院的比例，例如28天，或持續(xù)臨床康復的時間。指南規(guī)定，不應將病毒學終點作為3期試驗的主要終點，原因在于，“病毒減少幅度和時機（timing）與患者自我感知的臨床獲益、機能或生存率之間，目前還沒有既定的預測關系。也沒有確定臨床相關病毒學測量指標的最佳樣本大小、時機和檢定?！?

然而，指南特別指出，病毒學測量指標可以作為3期研究中適合的次要終點，并可用作支持3期臨床終點研究的2期試驗的主要終點。“采集病毒學數(shù)據(jù)并評價抗病毒藥物的耐藥性（antiviral resistance），是COVID-19藥物開發(fā)的重要組成部分?！?

蹄急步穩(wěn)，快慢有度

抗擊COVID-19大流行的緊迫性，大大加快了藥物開發(fā)的步伐，但在開展充分安全性評價的必要性方面，沒有任何妥協(xié)。因此，“如果希望快速入組，在給大量受試者用藥之前，額外的安全數(shù)據(jù)是必要的?！盕DA指南建議在試驗中建立一個“入組暫停鍵”。

FDA表示，“在這種情況下，入組將暫時停止，”臨床試驗數(shù)據(jù)監(jiān)督委員會將在評估數(shù)據(jù)之后，建議是否終止試驗或給藥組，或恢復入組。

指南還建議，在嚴重COVID-19或患有嚴重合并癥的患者中，使用標準化毒性分級表，也就是NIH的艾滋病部門（Division of AIDS，NIH）與國家癌癥研究所（the National Cancer Institute，NCI）制定的毒性分級表。

后續(xù)指南

與通常的做法不同，這份最終版COVID-19治療藥物與預防產(chǎn)品開發(fā)指南并沒有經(jīng)過先公布指南草案征集建議和意見。FDA認為，對于該指南，采取通常的方式，在公布最終版之前征集公眾的建議與意見，不具可行性，也不適當。而指南的生效期，也只是限于2020年1月31日美國衛(wèi)生與公眾服務部（HHS）宣布的COVID-19突發(fā)公共衛(wèi)生緊急狀態(tài)期間。

但在將來，緊急狀態(tài)結(jié)束時，并不意味著FDA就COVID-19治療藥物與預防用品開發(fā)提供指導的結(jié)束。FDA預期，在貫徹實施該指南方面獲得的經(jīng)驗，將有助于FDA更廣泛地協(xié)助申辦方在COVID-19治療藥物臨床開發(fā)方面的工作。因此，在公共衛(wèi)生緊急狀態(tài)終止后的60天內(nèi)，F(xiàn)DA計劃根據(jù)征集到的建議、意見和內(nèi)部討論，做出適當變更，修訂和取代現(xiàn)行指南。