日前，專注于開發(fā)罕見病療法的Sarepta Therapeutics宣布，其研究性2E型肢帶型肌營養(yǎng)不良癥（LGMD2E）基因療法SRP-9003在一項(xiàng)1/2期臨床研究中獲得積極結(jié)果。在接受低劑量基因療法的患者中，接受一次治療一年后，患者的運(yùn)動(dòng)功能獲得持續(xù)改善。而接受高劑量基因療法的患者表現(xiàn)出組織學(xué)生物標(biāo)志物指標(biāo)的改善和良好的安全性。

肢帶型肌營養(yǎng)不良癥是一類遺傳性疾病，可導(dǎo)致進(jìn)行性虛弱無力和消瘦，癥狀最初從先從臀部和肩膀周圍的肌肉開始出現(xiàn)，然后會(huì)發(fā)展到手臂和腿部肌肉。2E型肢帶型肌營養(yǎng)不良癥（LGMD2E，又名β-肌聚糖病，或LGMDR4）是由于編碼β-肌聚糖（β-sarcoglycan）的基因出現(xiàn)突變，導(dǎo)致β-肌聚糖缺失的常染色體隱性遺傳的LGMD亞型?；颊?0歲前開始出現(xiàn)神經(jīng)肌肉癥狀，如跑步、跳躍和爬樓梯困難。在青少年期進(jìn)展至喪失行走能力，并常導(dǎo)致早期死亡。LGMD2E目前尚無治療或治愈方法。

SRP-9003是使用AAVrh74載體遞送編碼全長β-肌聚糖的轉(zhuǎn)基因的基因療法。AAVrh74載體能夠?qū)⑥D(zhuǎn)基因遞送到全身的骨骼肌、膈肌和心肌，使其成為治療外周神經(jīng)肌肉疾病的理想候選載體。AAVrh74的免疫原性比其他人類AAV載體低。這一療法同時(shí)選擇MHCK7作為表達(dá)轉(zhuǎn)基因的啟動(dòng)子。旨在誘導(dǎo)維持轉(zhuǎn)基因在心臟中穩(wěn)定表達(dá)，這對于2E型肢帶型肌營養(yǎng)不良患者至關(guān)重要，因?yàn)樵S多患者死于肺部或心臟并發(fā)癥。

參加這項(xiàng)研究的6名患者年齡在4歲到13歲之間。他們分為兩個(gè)隊(duì)列（每組3名患者），分別接受低劑量（5x1013 vg/kg）和高劑量（2x1014 vg/kg）的基因療法治療。

試驗(yàn)結(jié)果表明，在接受高劑量SRP-9003治療的3名患者中，對肌肉的組織活檢表明：

與接受低劑量SRP-9003治療的患者相比，患者肌肉中β-肌聚糖水平出現(xiàn)劑量依賴性升高。

根據(jù)免疫組織化學(xué)的測量結(jié)果，患者肌肉中表達(dá)β-肌聚糖的陽性肌纖維數(shù)目達(dá)到總數(shù)的72%，β-肌聚糖的表達(dá)水平為正常組織的73%，而且它們表達(dá)在肌纖維的正確部位。

患者血清中的肌酸激酶（CK）水平與基線相比降低了89%。CK水平是與肌肉隨上相關(guān)的生物標(biāo)志物。

接受低劑量基因療法治療的患者在接受治療后的一年里，所有功能性指標(biāo)都顯示出持續(xù)改善。使用North Star LGMD（NSAD）評估法對患者的評估在一年中平均提高了接近6分。這與患者疾病自然歷史的表現(xiàn)截然不同，通常未經(jīng)治療的患者這一評分在一年中會(huì)下降。

“LGMD2E是一種破壞性神經(jīng)肌肉疾病，它能夠?qū)е聝和膰?yán)重殘疾。目前患者除了接受康復(fù)治療之外，還缺乏治療選擇?！痹撗芯康氖紫芯繂T，全國兒童醫(yī)院的Jerry Mendell博士說：“我們很高興這些數(shù)據(jù)顯示出，轉(zhuǎn)基因?qū)е翷GMD2E兒童中缺失的蛋白的高水平表達(dá)。這使得我們向?yàn)榛颊咛峁┮环N能夠改善預(yù)后和生活質(zhì)量的療法又邁進(jìn)了一步?！?

Sarepta目前有5個(gè)LGMD基因治療項(xiàng)目正在開發(fā)中，治療包括LGMD2E、LGMD2D、LGMD2C、LGMD2B和LGMD2L在內(nèi)的LGMD亞型。