根據(jù)中國國家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心（CDE）公示信息，羅氏（Roche）公司的RO7049389片和RO7020531片聯(lián)合療法在中國獲得多項(xiàng)臨床試驗(yàn)?zāi)驹S可，適應(yīng)癥為聯(lián)合治療慢性乙型肝炎。RO7049389是一種乙型肝炎病毒（HBV）衣殼蛋白裝配抑制劑，可通過抑制衣殼蛋白裝配達(dá)到影響病毒復(fù)制的作用。RO7020531是一種toll樣受體7（TLR7）激動(dòng)劑。目前，這兩種藥物在全球范圍內(nèi)均處于2期臨床階段。

慢性乙型肝炎病毒感染在全球范圍內(nèi)是導(dǎo)致肝臟疾病的常見原因，在東南亞地區(qū)疾病負(fù)擔(dān)尤其嚴(yán)重。根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）估計(jì)，全球有大約2.57億HBV感染患者。目前，雖然疫苗、核苷/核苷酸類似物(NUC)等已經(jīng)能夠降低新感染率，并延緩肝病的進(jìn)展，但科學(xué)和醫(yī)學(xué)界并不滿足于現(xiàn)狀，他們已經(jīng)開始共同努力，開發(fā)旨在治愈這一感染的創(chuàng)新抗病毒藥物和免疫學(xué)療法。

RO7049389和RO7020531就是羅氏開發(fā)的兩款擬用于慢性乙肝治愈性治療的在研創(chuàng)新藥物。

RO7049389：衣殼蛋白裝配抑制劑

HBV衣殼由核心蛋白裝配而成，在逆轉(zhuǎn)錄以前，HBV逆轉(zhuǎn)錄酶，HBV前基因組RNA(pgRNA)需要被衣殼蛋白正確包裹。因此，阻斷衣殼蛋白裝配，或加快衣殼蛋白降解，都會(huì)阻斷衣殼裝配過程，從而影響病毒復(fù)制。此外，構(gòu)成核心蛋白二聚化基序及裝配結(jié)構(gòu)域的N-端149個(gè)氨基酸殘基沒有人體蛋白質(zhì)同源序列。所以，衣殼蛋白裝配抑制劑被視為抗乙肝藥物開發(fā)的新靶點(diǎn)。

RO7049389是羅氏公司開發(fā)的一種小分子I類HBV核心蛋白質(zhì)變構(gòu)調(diào)節(jié)劑（CpAM）。它可通過誘導(dǎo)異常乙型肝炎病毒核心聚集體的形成，導(dǎo)致有缺陷的衣殼組裝從而抑制HBV復(fù)制，并可能恢復(fù)宿主對(duì)HBV的免疫應(yīng)答。在體外基于細(xì)胞和體內(nèi)動(dòng)物模型的測(cè)定中，RO7049389可有效抑制HBV復(fù)制。

根據(jù)羅氏在2019年第54屆歐洲肝臟研究學(xué)會(huì)年會(huì)(EASL)年會(huì)上公布的一項(xiàng)1期臨床數(shù)據(jù)，所有隊(duì)列均顯示HBV DNA和RNA顯著下降，RO7049389在慢性HBV感染患者給藥28天后表現(xiàn)出較好的抗HBV活性，且耐受性良好。

中國藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺(tái)顯示，羅氏已在健康中國受試者中完成了一項(xiàng)隨機(jī)、開放的1期臨床試驗(yàn)，以評(píng)估在單次和多次口服給藥劑量遞增后RO7049389單藥療法相比安慰劑的安全性和耐受性。此外，RO7049389還正在開展一項(xiàng)非隨機(jī)化的國際多中心（含中國）2期臨床，旨在慢性乙型肝炎患者中評(píng)估RO7049389與NUC和聚乙二醇干擾素(PEG-IFN)聯(lián)用的安全性和有效性。

RO7020531：TLR7激動(dòng)劑

RO7020531是羅氏開發(fā)的一種TLR7激動(dòng)劑RO7011785的雙重前藥，屬于口服小分子化合物。TLR7激動(dòng)劑能夠激活人體的B細(xì)胞和T細(xì)胞活性與細(xì)胞因子，進(jìn)而增強(qiáng)人體的宿主免疫活性來清除體內(nèi)全部乙肝病毒。

RO7020531可通過RO7011785離體刺激人外周血單個(gè)核細(xì)胞（PBMC)引發(fā)誘導(dǎo)IFNα和各種細(xì)胞因子和趨化因子，如TNFα、IL-6和IP-10的產(chǎn)生。羅氏目前正在開發(fā)該藥用于慢性乙型肝炎的治療。

前期研究顯示，RO7020531在小鼠模型中的抗HBV作用呈現(xiàn)藥物劑量依賴性，TLR7激動(dòng)劑可顯著降低血清HBV DNA和慢性乙型肝炎的乙肝表面抗原水平（HBsAg）。在2019年亞太肝病學(xué)年會(huì)（2019APASL）上，羅氏發(fā)表了RO7020531在健康中國志愿者中開展的1期臨床研究結(jié)果。研究顯示，單劑量的RO7020531在中國健康志愿者中具有良好的安全性和耐受性，沒有嚴(yán)重的不良反應(yīng)。

目前，羅氏在探索RO7049389和RO7020531單藥治療慢性乙型肝炎的同時(shí)，也在探索這兩種藥物聯(lián)合治療的效果。根據(jù)該公司早前發(fā)布的數(shù)據(jù)，在腺相關(guān)病毒-乙型肝炎病毒(AAV-HBV)小鼠模型中，這兩種在研藥物聯(lián)合用藥已經(jīng)顯示出可抑制HBV DNA和HBsAg表達(dá)的特性，而且在一些動(dòng)物中還出現(xiàn)了乙肝表面抗體(抗HBS)。

Clinicaltrials.gov網(wǎng)站信息顯示，羅氏正在開展一項(xiàng)2期臨床研究，旨在評(píng)估CpAM (RO7049389) + TLR7激動(dòng)劑(RO7020531) +核苷(酸)類似物（Nucleos(t)ide）聯(lián)合療法對(duì)肝功能正常、無明顯纖維化/肝硬化的慢性乙型肝炎患者的安全性、耐受性和有效性。

祝賀羅氏CpAM(RO7049389) + TLR7激動(dòng)劑(RO7020531)聯(lián)合療法在中國獲批臨床，希望這些研究順利進(jìn)行，早日為慢性乙肝患者提供一種新的治療選擇