緩解率60%！Blueprint精準(zhǔn)激酶抑制劑最新結(jié)果發(fā)布

Blueprint Medicines在2020年歐洲過敏與臨床免疫學(xué)會（EAACI）會議上，公布了該公司精準(zhǔn)蛋白激酶抑制劑Ayvakit（avapritinib），在治療惰性系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增多癥（SM）患者時的最新結(jié)果。試驗結(jié)果表明，avapritinib能夠顯著改善SM患者的皮膚癥狀。

Avapritinib已經(jīng)獲得FDA批準(zhǔn)治療胃腸道間質(zhì)瘤（GIST）成人患者，他們攜帶PDGFRA外顯子18突變，包括PDGFRA D842V突變。Avapritinib同時對KIT D816V具有強力的特異性抑制效應(yīng)。基石藥業(yè)已經(jīng)獲得avapritinib在大中華區(qū)臨床開發(fā)和推廣的權(quán)益。

PIONEER是一項隨機雙盲、含安慰劑對照、允許注冊性研究的2期臨床試驗，評估avapritinib在惰性SM患者中的療效。該試驗包括三個部分：第一部分為劑量探索部分，第二部分為注冊性研究，第三部分為長期治療研究。此次公布的是第一部分的研究結(jié)果。

試驗結(jié)果表明，在接受治療24周后，avapritinib治療組患者達(dá)到60%的緩解率（緩解的定義為全面癥狀評分降低超過30%），而對照組的緩解率為0%。此外，多種其它對癥狀的檢測方式也一致地檢測到avapritinib的療效。

基于這些數(shù)據(jù)和美國FDA的反饋，Blueprint Medicines已經(jīng)選擇24周時的緩解率作為支持注冊的PIONEER臨床試驗的主要終點。第二部分計劃注冊約200名患者，初步患者篩選將在今年6月開始。

改善兒童肌營養(yǎng)不良癥患者運動功能！Sarepta基因療法1/2期臨床結(jié)果亮眼

專注于開發(fā)罕見病療法的Sarepta Therapeutics宣布，其研究性2E型肢帶型肌營養(yǎng)不良癥（LGMD2E）基因療法SRP-9003在一項1/2期臨床研究中獲得積極結(jié)果。在接受低劑量基因療法的患者中，接受一次治療一年后，患者的運動功能獲得持續(xù)改善。而接受高劑量基因療法的患者表現(xiàn)出組織學(xué)生物標(biāo)志物指標(biāo)的改善和良好的安全性。

SRP-9003是使用AAVrh74載體遞送編碼全長β-肌聚糖的轉(zhuǎn)基因的基因療法。AAVrh74載體能夠?qū)⑥D(zhuǎn)基因遞送到全身的骨骼肌、膈肌和心肌，使其成為治療外周神經(jīng)肌肉疾病的理想候選載體。AAVrh74的免疫原性比其他人類AAV載體低。這一療法同時選擇MHCK7作為表達(dá)轉(zhuǎn)基因的啟動子。旨在誘導(dǎo)維持轉(zhuǎn)基因在心臟中穩(wěn)定表達(dá)，這對于2E型肢帶型肌營養(yǎng)不良患者至關(guān)重要，因為許多患者死于肺部或心臟并發(fā)癥。

參加這項研究的6名患者年齡在4歲到13歲之間。他們分為兩個隊列（每組3名患者），分別接受低劑量（5E13 vg/kg）和高劑量（2E14 vg/kg）的基因療法治療。

試驗結(jié)果表明，在接受高劑量SRP-9003治療的3名患者中，對肌肉的組織活檢表明：

與接受低劑量SRP-9003治療的患者相比，患者肌肉中β-肌聚糖水平出現(xiàn)劑量依賴性升高。

根據(jù)免疫組織化學(xué)的測量結(jié)果，患者肌肉中表達(dá)β-肌聚糖的陽性肌纖維數(shù)目達(dá)到總數(shù)的72%，β-肌聚糖的表達(dá)水平為正常組織的73%，而且它們表達(dá)在肌纖維的正確部位。

患者血清中的肌酸激酶（CK）水平與基線相比降低了89%。

接受低劑量基因療法治療的患者在接受治療后的一年里，所有功能性指標(biāo)都顯示出持續(xù)改善。使用North Star LGMD（NSAD）評估法對患者的評估在一年中平均提高了接近6分。這與患者疾病自然歷史的表現(xiàn)截然不同，通常未經(jīng)治療的患者這一評分在一年中會下降。

劍指支氣管擴(kuò)張！“first-in-class”口服療法喜獲FDA突破性療法認(rèn)定

Insmed公司宣布，美國FDA已授予brensocatib（原名INS1007）突破性療法認(rèn)定，用于非囊性纖維化支氣管擴(kuò)張癥（NCFBE）成人患者的治療。Brensocatib是一種新型口服、可逆性的二肽基肽酶1（DPP1）抑制劑，目前由Insmed開發(fā)，用于治療支氣管擴(kuò)張和其他炎癥性疾病。近日該公司還啟動一項臨床試驗，檢驗這一在研療法治療COVID-19患者的療效。

Brensocatib是一種口服、可逆性DPP1小分子抑制劑。DPP1是一種酶，負(fù)責(zé)激活中性粒細(xì)胞中的中性粒細(xì)胞絲氨酸蛋白酶（NSPs）。中性粒細(xì)胞是最常見的白細(xì)胞類型，在殺傷病原體和介導(dǎo)炎癥中起著必不可少的作用。在慢性炎癥性肺病中，中性粒細(xì)胞在氣道中聚集并導(dǎo)致NSP過度活躍，從而引起肺組織損傷和炎癥。Brensocatib可以通過抑制DPP1降低NSPs的活化，從而降低炎癥性疾?。ㄈ缰夤軘U(kuò)張）的組織損傷。

這一突破性療法認(rèn)定是基于2期臨床試驗WILLOW的積極結(jié)果。與安慰劑相比，brensocatib達(dá)到研究的主要終點。10 mg和25 mg劑量組在為期24周治療過程中首次出現(xiàn)肺部惡化所需時間顯著延長。此外，與安慰劑相比，brensocatib治療導(dǎo)致肺部惡化頻率降低。具體而言，與安慰劑組相比，10 mg組降低了36%（p=0.041），25 mg劑量組降低了25%（p=0.167）。

安全性達(dá)到臨床終點！偏頭痛新藥3期臨床結(jié)果出爐

Impel NeuroPharma宣布了關(guān)鍵3期臨床試驗STOP301的積極結(jié)果。該研究納入了5650例偏頭痛發(fā)作患者，評估了患者報告的偏頭痛指標(biāo)較于基線的變化。該研究達(dá)到了主要臨床終點。

過去，甲磺酸雙氫麥角胺常被用于偏頭痛的治療。盡管非常有效，但它存在劑量相關(guān)的副作用（side effects），不易使用。Impel NeuroPharma使用其專有的POD®技術(shù)，能將藥物通過血管豐富的上鼻腔給藥。其產(chǎn)品INP104，就是通過這種方式給藥的甲磺酸雙氫麥角胺。它能將較低劑量的甲磺酸雙氫麥角胺送入體內(nèi)，進(jìn)行治療。理論上，在較低的劑量下，該藥物的副作用有望得到減少。

在這項3期臨床試驗中，研究人員們使用的劑量是1.45 mg，為目前批準(zhǔn)劑量（2.0 mg）的72.5%。該研究達(dá)到了主要目標(biāo)，沒有在鼻腔給藥后觀察到新的安全信號。在24周的完全安全數(shù)據(jù)集（ Full Safety Set ）中，主要與治療相關(guān)的不良事件（adverse events）都是輕度和短時的，最常見的不良事件為鼻塞（15.0%）、惡心（6.8%）、鼻部不適（5.1%）和味覺不適（5.1%）。大部分患者完成了24周（74%）和52周（90%）的研究階段。整個52周研究期間未觀察到藥物相關(guān)嚴(yán)重不良事件（SAE）。

探索性療效數(shù)據(jù)表明，66.3%的患者在INP104首次給藥后2小時達(dá)到疼痛緩解，38%的患者達(dá)到無疼痛。綜合來看，這些結(jié)果表明上鼻腔給藥有望提供一種有效、一致、耐受性良好的替代方案，在急性口服和注射療法外，帶來全新的給藥選擇。

該試驗的后續(xù)數(shù)據(jù)分析還在進(jìn)行中。按計劃，Impel NeuroPharma將在今年下半年遞交NDA上市申請。

再傳捷報！FDA批準(zhǔn)Opdivo治療晚期食管鱗狀細(xì)胞癌

百時美施貴寶（Bristol Myers Squibb，BMS）宣布，其重磅PD-1抑制劑Opdivo（nivolumab）獲美國FDA批準(zhǔn)，治療接受氟尿嘧啶和鉑類藥物化療后不可切除的晚期、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性食管鱗狀細(xì)胞癌（ESCC）患者，無論腫瘤PD-L1表達(dá)水平如何。

此次批準(zhǔn)是基于3期臨床試驗ATTRACTION-3的結(jié)果，在該試驗中，Opdivo（n=210）表現(xiàn)出優(yōu)于紫杉烷化療（n=209）的總生存期（OS）（HR=0.77；95% CI：0.62～0.96；p=0.0189）。Opdivo組的中位OS為10.9個月（95% CI：9.2-13.3），多西他賽或紫杉醇組為8.4個月（95% CI：7.2-9.9）。

距離公司成立不足兩年半！Viela Bio首款新藥獲FDA批準(zhǔn)

美國FDA宣布，批準(zhǔn)Viela Bio公司的抗CD19單克隆抗體Uplizna（inebilizumab-cdon）上市，治療視神經(jīng)脊髓炎譜系疾?。∟MOSD）患者。這些患者體內(nèi)攜帶靶向AQP4水通道蛋白的抗體。新聞稿指出，這是迄今為止，第二款獲得FDA批準(zhǔn)治療這類患者的創(chuàng)新療法。這也是Viela Bio公司成立以來首款獲得FDA批準(zhǔn)的創(chuàng)新療法。該公司在2018年2月獲得2.5億美元A輪融資，從MedImmune獨立而出，正式成立不到兩年半，就收獲了FDA批準(zhǔn)的首款新藥！

Inebilizumab是一款對CD19具有高度親和力的人源化單克隆抗體。CD19表達(dá)在多類B細(xì)胞上，其中包括分泌抗體的成漿細(xì)胞（plasmablasts）和漿細(xì)胞。通過與CD19抗原結(jié)合，inebilizumab能夠迅速將這些細(xì)胞從血循環(huán)中清除，從而降低自身抗體的產(chǎn)生，緩解患者癥狀。這款創(chuàng)新療法曾經(jīng)獲得了美國FDA授予的突破性療法認(rèn)定。

這一批準(zhǔn)是基于名為N-Momentum的關(guān)鍵性臨床試驗的結(jié)果。在這項研究中，230名患者隨機接受了inebilizumab單藥療法或者安慰劑的治療。這些患者包括213名AQP4抗體陽性的NMOSD患者。試驗結(jié)果表明：

Inebilizumab達(dá)到試驗的主要終點，在抗AQP4抗體陽性患者中，與安慰劑相比將NMOSD發(fā)作的風(fēng)險降低77%（HR: 0.227; p<0.0001）。

在接受治療6個月之后，89%的抗AQP4抗體陽性患者沒有出現(xiàn)疾病發(fā)作，對照組的這一數(shù)值為58%。

鑒于B細(xì)胞分泌的自身抗體在多種其它疾病中也起到重要作用，Viela Bio公司已經(jīng)向美國FDA遞交IND申請，在重癥肌無力和IgG4相關(guān)疾病患者中啟動3期關(guān)鍵性和2b期臨床試驗，檢驗inebilizumab的效果。目前，該公司的研發(fā)管線中還有兩款已經(jīng)進(jìn)入臨床開發(fā)階段的在研療法。VIB4920旨在抑制CD40/CD40L共刺激通路，而VIB7734靶向先天細(xì)胞因子通路，抑制促炎癥細(xì)胞因子的過度產(chǎn)生。

92.3%患者達(dá)到臨床終點！“first-in-class” 口服小分子別構(gòu)激活劑2期臨床結(jié)果公布

Agios Pharmaceuticals在第25屆歐洲血液學(xué)協(xié)會（EHA）年會上，報告了其在研療法mitapivat治療地中海貧血患者的積極2期臨床數(shù)據(jù)和治療鐮刀型細(xì)胞貧血病的概念驗證臨床數(shù)據(jù)。Mitapivat是一款丙酮酸激酶-R（PKR）的“first-in-class”口服小分子別構(gòu)激活劑（allosteric activator）。它可以激活野生型和出現(xiàn)多種基因突變的PKR。這些數(shù)據(jù)顯示，PKR激活可能成為治療地中海貧血和鐮刀型細(xì)胞貧血病的全新機制。

Mitapivat通過激活PKR，可能改善血紅細(xì)胞的能量供應(yīng)，提高血紅細(xì)胞的健康水平，并且降低血紅細(xì)胞的鐮刀化和溶血的發(fā)生。

在治療不依賴輸血的地中海貧血患者的2期概念驗證臨床試驗中，總計18名患者接受給藥，在數(shù)據(jù)截止日期，13名患者可以接受療效評估。療效數(shù)據(jù)顯示：

完成12周治療的13例患者中的12例（92.3%），包括所有4例（100%）α-地中海貧血患者和9例（88.9%）β-地中海貧血患者中的8例，達(dá)到了試驗的主要終點（定義為第4-12周期間1次或多次評估時血紅蛋白濃度較基線增加≥1.0 g/dL）。

在第4-12周，所有13例療效可評估患者的平均血紅蛋白水平較基線增長1.34 g/dL。

在治療鐮刀型細(xì)胞貧血癥患者的1期臨床試驗中，9名患者接受劑量遞增的mitapivat的治療。完成所有mitapivat計劃劑量水平的8例患者中有7例（88%）出現(xiàn)血紅蛋白水平升高，8例患者中有5例（63%）的血紅蛋白較基線升高≥1.0 g/dL（1.0-2.7 g/dL）。