2019年7月，有研究機構的科學家們發(fā)現(xiàn)，一種普通感冒病毒能夠靶向感染并摧毀膀胱癌患者的癌細胞，一名參與試驗的膀胱癌患者體內(nèi)癌癥跡象甚至完全消失了。這種“借毒殺癌”的療法就是溶瘤病毒療法。

溶瘤病毒，顧名思義，指的就是一類能夠有效感染并消滅癌細胞的病毒。溶瘤病毒免疫療法具有雙重的抗癌作用機制：它們不但能夠通過溶瘤病毒在腫瘤內(nèi)大量繁殖引發(fā)癌細胞裂解死亡，同時還可釋放腫瘤特異性免疫激活蛋白，激發(fā)全身性抗腫瘤免疫反應。

目前，溶瘤病毒療法已成為腫瘤免疫療法領域的一個重要研究領域。百時美施貴寶（BMS）、強生（Johnson & Johnson）、默沙東（MSD）等多家大型醫(yī)藥企業(yè)，均在近年來通過收購或合作的方式加碼這一領域。在中國，包括三維生物、天士力、亦諾微醫(yī)藥、阿諾醫(yī)藥等許多生物醫(yī)藥公司也紛紛通過自主研發(fā)或海外引進的方式，投身這類藥物的開發(fā)。

“借毒殺癌”的免疫療法

溶瘤病毒療法的概念已經(jīng)存在了很長時間。早在上世紀50年代，科學家們就觀察到癌癥患者在感染病毒期間，體內(nèi)的腫瘤會出現(xiàn)消退的現(xiàn)象，并由此產(chǎn)生了用病毒來治療癌癥的想法。

在溶瘤病毒療法中，溶瘤病毒發(fā)揮著核心作用。溶瘤病毒是一類經(jīng)過特殊設計的病毒，它更傾向于感染腫瘤細胞而對正常細胞毒性很弱，可選擇性在腫瘤細胞內(nèi)大量復制繁殖，直至癌細胞裂解、死亡。當癌細胞在病毒的感染下破裂死亡時，新生成的病毒顆粒會被釋放，進一步感染周圍的癌細胞。

更有趣的是，研究發(fā)現(xiàn)，溶瘤病毒在感染殺死癌細胞的同時還能夠被賦予特殊功能，例如可在宿主原位表達針對腫瘤裂解抗原的自體疫苗、免疫調(diào)節(jié)因子等，進而促進激活患者體內(nèi)抗腫瘤特異性免疫反應?；谶@些特性，溶瘤病毒療法已被歸類為腫瘤免疫療法的重要分支。

溶瘤病毒療法的靶向機理

為了讓溶瘤病毒有效地針對癌細胞，對腫瘤的特異性靶向是研發(fā)中的一大重點。有趣的是，腫瘤天生就很容易成為溶瘤病毒的攻擊對象——當諸如RAS、TP53、RB1以及PTEN等基因出現(xiàn)變異后，癌細胞的抗病毒感染能力會變?nèi)?，給了溶瘤病毒可乘之機。

針對癌細胞的這些弱點，研究人員已經(jīng)開發(fā)出了多種能有效靶向腫瘤的病毒。譬如，水皰性口炎病毒和馬拉巴病毒等經(jīng)過改造的彈狀病毒能依賴干擾素信號通路的缺陷，特異性地靶向癌細胞。首款獲得美國FDA批準治療黑色素瘤的溶瘤病毒就是由單純皰疹病毒（HSV-1）改造而來。這些病毒的設計都與免疫反應有關。

此外，還有一些溶瘤病毒能額外針對惡性腫瘤的代謝異常。比如pexastimogene devacirepvec（Pexa-Vec）自身帶有一個缺陷的胸苷激酶基因，因此它只能在具有過量胸苷激酶活性的癌細胞中復制。此外，這款病毒中的B18R基因帶有一個提前的終止密碼子，讓它的編碼蛋白不容易被干擾素識別與結合。這些特性讓此類病毒能有效地針對腫瘤細胞，而將對正常細胞的影響降至最低。

全球有三款獲批上市，一款來自中國

截止目前，全球已有三款溶瘤病毒療法獲批上市，分別為Rigvir、安柯瑞（E1B-55KD，Oncorine）、Imlygic（talimogene laherparepvec，T-Vec）。

1、Rigvir

Rigvir是由拉脫維亞Latima公司研發(fā)的一種遺傳修飾的ECHO-7腸道病毒，于2004年在拉脫維亞獲批用于治療黑色素瘤。目前該藥已在波蘭和亞美尼亞等多個國家獲批。過去十幾年的臨床案例證明，Rigvir溶瘤病毒安全、有效，能提高黑色素瘤患者生存率4-6倍，并對胃腸道腫瘤、胰腺癌、膽管癌和惡性肉瘤等多種實體腫瘤有明顯療效。

值得一提的是，2019年11月第二屆進博會期間，貴州生諾醫(yī)藥與Latima公司就簽訂了合作開發(fā)協(xié)議，獲得了Rigvir在大中華地區(qū)的獨家權益。根據(jù)協(xié)議，雙方將共同推進Rigvir在中國的注冊申報和探索性應用，并進一步研究溶瘤病毒新的機理和新的適應癥，共同開發(fā)全球市場。

2、安柯瑞

安柯瑞是上海三維生物公司的一種重組人5型腺病毒注射液。公開信息顯示，安柯瑞是利用基因工程技術刪除人5型腺病毒E1B-55kD基因片段和E3-19KD基因片段后重新獲得的一種溶瘤腺病毒，其在p53基因缺乏或異常的腫瘤中能特異性復制并產(chǎn)生復制依賴性細胞毒作用，而對正常人體細胞無明顯的細胞毒作用。該藥最早于2005年在中國獲批，可用于治療頭頸部腫瘤、肝癌、胰腺癌、宮頸癌等多種適應癥。

3、Imlygic

Imlygic是安進（Amgen）開發(fā)的一種經(jīng)過基因修飾的1型單純皰疹病毒（HSV-1），它可以在腫瘤細胞內(nèi)復制并表達免疫激活蛋白粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）。將其直接注射到黑色素瘤病灶中可造成腫瘤細胞的溶解，從而使腫瘤細胞破裂，并釋放出腫瘤源性抗原和GM-CSF，加速抗腫瘤的免疫應答。Imlygic已于2015年10月在美國獲批用于局部治療術后復發(fā)的晚期黑色素瘤，這也是首款獲得FDA批準上市的溶瘤病毒療法。

BMS、強生、默沙東等大型醫(yī)藥企業(yè)紛紛加入

自2015年美國FDA批準首款溶瘤病毒療法以來，這一創(chuàng)新療法更是得到了許多大型藥企的關注。公開資料顯示，近年來，百時美施貴寶（BMS）、強生、默沙東等多家大型醫(yī)藥企業(yè)，都已通過收購或合作的方式，加碼這一領域。

1、百時美施貴寶

2016年12月，百時美施貴寶與PsiOxus Therapeutics公司達成一項合作協(xié)議。BMS獲得PsiOxus Therapeutics的癌癥溶瘤病毒候選藥NG-348，并向后者支付5000萬美元預付金，資助該藥物完成臨床前研究。此外，BMS還將支付8.86億美元的里程碑款項，以支持NG-348的后續(xù)研發(fā)和商業(yè)化。

PsiOxus致力于開發(fā)創(chuàng)新型癌癥免疫療法，該公司曾入選2017年度“生物技術猛公司”（Fierce Biotech's 2017 Fierce 15）名單。NG-348 是基于該公司的第一代溶瘤病毒產(chǎn)品enadenotucirev和其獨有的腫瘤免疫療法技術平臺研發(fā)而成。NG-348在enadenotucirev的基礎上，插入兩段能編碼T細胞激活配體的基因片段，它們表達的蛋白能夠分別激活T細胞表面的CD3和CD28受體，驅動T細胞在腫瘤微環(huán)境中的免疫應答，增強其殺死癌細胞的能力。

2、艾伯維

2017年10月，艾伯維（AbbVie）宣布與Turnstone Biologics公司達成全球性研發(fā)合作協(xié)議，獲得后者旗下三項下一代溶瘤病毒免疫療法的獨家開發(fā)權。Turnstone 成立于2015年，是一家專注于新一代溶瘤病毒療法的臨床開發(fā)公司，該公司也曾入選2017年度 “生物技術猛公司”名單。

Turnstone開發(fā)的溶瘤病毒療法是基于基因工程改造過的馬拉巴病毒（Maraba Virus）。該公司溶瘤病毒療法與其它療法的區(qū)別在于，將腫瘤疫苗和癌癥病毒療法整合在一起。在改造的馬拉巴病毒中，研究人員同時加入了一段表達腫瘤抗原的序列。這一改造讓這些馬拉巴病毒能夠在病毒表面表達腫瘤抗原并且將它們呈現(xiàn)給患者的免疫系統(tǒng)，從而激發(fā)對腫瘤的免疫反應。激活的免疫系統(tǒng)不但能夠起到進一步殺傷腫瘤的效果，而且免疫細胞的記憶效應可以防止癌癥復發(fā)。

3、默沙東

2018年2月，默沙東通過其子公司以3.94億美元收購Viralytics。Viralytics是一家專注于開發(fā)癌癥溶瘤免疫療法的公司。其主要候選產(chǎn)品CAVATAK是普通感冒柯薩奇病毒A21型（CVA21）的專有制劑，它會與在多類癌細胞上高度表達的特定受體蛋白結合，通過細胞裂解和潛在針對癌細胞的免疫應答，來殺死局部和轉移性癌細胞。

目前，CAVATAK正在作為瘤內(nèi)和靜脈內(nèi)制劑在多項臨床試驗中進行評估，包括與默沙東的重磅抗PD-1療法Keytruda（pembrolizumab）聯(lián)用。

4、強生

2018年5月，強生旗下公司楊森公司（Janssen）以10億美元收購溶瘤病毒免疫療法公司BeneVir Biopharm。BeneVir公司專注于開發(fā)溶瘤病毒療法，該公司主要利用其專有的T-Stealth溶瘤病毒平臺，設計能夠感染和破壞癌細胞的溶瘤病毒。據(jù)介紹，T-Stealth溶瘤病毒可以躲避免疫系統(tǒng)，從而直接或通過激活免疫系統(tǒng)破壞癌細胞。因此，這個技術平臺減輕了溶瘤病毒與免疫檢查點抑制劑之間的拮抗作用，使溶瘤病毒和免疫檢查點抑制劑同時使用成為可能，將協(xié)同臨床緩解作用最大化。

5、勃林格殷格翰

2018年9月，勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim）以2.1億歐元的價格收購ViraTherapeutics公司。ViraTherapeutics是一家致力于開發(fā)溶瘤病毒療法的生物醫(yī)藥企業(yè)，其主要候選產(chǎn)品VSV-GP是含有改良糖蛋白（GP）的囊泡性口炎病毒（VSV），它目前正在臨床試驗中以單獨療法或組合療法的方式進行評估。

6、武田

2019年12月，武田公司（Takeda）與專注于開發(fā)溶瘤病毒療法Turnstone公司達成一項全球合作許可協(xié)議，以共同開發(fā)和推廣后者的新型病毒免疫療法RIVAL-01。根據(jù)協(xié)議，武田將支付Turnstone公司1.2億美元的預付款，并收購其新合作伙伴的股權，獲得RIVAL-01的全球獨家授權。

RIVAL-01是Turnstone基于其牛痘病毒平臺開發(fā)的主要候選藥物。它編碼IL-12細胞因子，F(xiàn)LT3配體和CTLA-4抗體三種強效免疫調(diào)節(jié)劑，可共同驅動免疫活性，并重塑腫瘤微環(huán)境，進而根除腫瘤。當牛痘病毒在全身癌細胞中復制時，它攜帶的轉基因也將被表達。它編碼的調(diào)節(jié)劑在腫瘤部位的生成增加了病毒固有的溶瘤和微環(huán)境修飾特性，從而形成了對腫瘤的多重機制攻擊。

此外，還有許多新銳在專注于這一創(chuàng)新療法的開發(fā)，包括Calidi Biotherapeutics、Oncorus、Replimune Group等等。這些公司也得到了資本的青睞，例如Calidi在今年1月剛完成A輪融資，Oncorus在去年8月也完成了7950萬美元B輪融資。

中國企業(yè)加入研發(fā)大軍

近年來，很多中國公司也加入溶瘤病毒療法的研發(fā)。公開資料顯示，天士力、生諾醫(yī)藥、阿諾醫(yī)藥等多家公司均已通過“License-in”的方式，引進了不同種類的溶瘤病毒產(chǎn)品（見下表）。其中，天士力在5月剛從日本Takara Bio公司引進的溶瘤病毒產(chǎn)品C-REV，是一種1型單純皰疹病毒（HSV-1）減毒菌株，可在腫瘤細胞中選擇性復制并分解腫瘤細胞，而不會損壞正常細胞，C-REV正被開發(fā)用于治療胰腺癌和黑色素瘤。

阿諾醫(yī)藥引進的Reolysin是第二代溶瘤病毒腫瘤免疫療法，它以哺乳動物呼腸孤病毒為基礎開發(fā)而成，能夠殺死RAS信號通路過度激活的癌細胞。該藥已被美國FDA授予快速通道資格，用于治療轉移性乳腺癌。

此外，還有很多中國醫(yī)藥企業(yè)在選擇自主研發(fā)溶瘤病毒療法，包括三維生物、天達康基因、達博生物、康弘生物、亦諾微醫(yī)藥、濱會生物、復諾健生物、樂普生物等等。三維生物除了前述已經(jīng)獲批上市的溶瘤病毒療法安柯瑞外，還在此基礎上開發(fā)了H102（腫瘤靶向性重組腺病毒注射液）和H103（溶瘤性重組腺病毒注射液），目前尚處于早期研究階段。天達康基因、康弘生物、濱會生物等的在研溶瘤病毒產(chǎn)品均已獲批臨床研究。

溶瘤免疫療法的未來

雖然溶瘤免疫療法單劑使用已經(jīng)顯示了臨床活性，但研究人員發(fā)現(xiàn)，將溶瘤病毒療法和免疫檢查點抑制劑聯(lián)用，可以進一步增強治療效果。這一潛力在臨床試驗中也得到了驗證。研究發(fā)現(xiàn)，無論是PD-1抑制劑，還是CTLA-4抑制劑，在與Imlygic聯(lián)用的情況下，均能提高患者CD8與CD4陽性T細胞的數(shù)量，表明可能帶來了系統(tǒng)性的免疫效應。此外，免疫細胞浸潤性低的患者，也同樣取得了良好的效果，表明在溶瘤病毒的作用下，“冷腫瘤”對免疫檢查點抑制劑也產(chǎn)生了響應。

根據(jù)Nature Reviews Cancer在2018年6月發(fā)表的一篇綜述，溶瘤病毒療法有兩個潛在發(fā)展方向：一是與T細胞療法結合，協(xié)助T細胞在局部腫瘤微環(huán)境中的增殖、移動、實現(xiàn)療效；二是通過對免疫機制的進一步了解，科學家們有望開發(fā)出更好的溶瘤病毒，進一步拓展它的潛力。

希望隨著免疫系統(tǒng)抗腫瘤機制的不斷闡明，溶瘤病毒免疫療法的研究可以取得更多的進步和突破，讓癌癥患者擁有更多的治療選擇。