在生命運轉(zhuǎn)過程中，人體細(xì)胞持續(xù)不斷地進(jìn)行著分裂，每次都需要高精度地復(fù)制30億個DNA堿基，以確保細(xì)胞的存活。但是研究人員發(fā)現(xiàn)，在癌癥中卻并非如此。

6月5日，由悉尼加文醫(yī)學(xué)研究所的David Thomas教授所領(lǐng)導(dǎo)的研究小組在Science雜志上發(fā)表了一項突破性研究，研究結(jié)果顯示，包括黑色素瘤、胰腺癌、肉瘤和乳腺癌在內(nèi)的多種癌癥，在接受治療后會啟動易錯的DNA復(fù)制路徑產(chǎn)生大量的復(fù)制錯誤來形成耐藥性，從而適應(yīng)癌癥治療。

圖片來源：Science

逃脫癌癥治療

癌癥治療的耐藥性每年都影響著成千上萬的癌癥患者，即使是最先進(jìn)的治療方法，也會帶來身體難以承受的健康結(jié)局。

研究者們早就知道癌細(xì)胞會積累遺傳變異，從而使其有可能逃避治療。但逃避如何發(fā)生以及逃避過程是否可以被靶向以改善癌癥治療卻一直難以破解。

靶向療法通過干擾腫瘤生長所需的一些分子來阻止癌細(xì)胞的生長，是很多種癌癥的常見治療方法。在本項研究中，研究人員通過對癌癥患者接受靶向癌癥治療之前和之后的活檢樣進(jìn)行分析來探尋產(chǎn)生癌癥治療耐藥性可能的驅(qū)動因素。

結(jié)果令人驚訝。在接受靶向療法的患者中，即使這些治療并未直接損傷DNA，但其癌細(xì)胞顯示出的DNA損傷水平要比治療前的樣本高得多。

靶向抗癌療法的選擇導(dǎo)致了遺傳多樣性（圖片來源：Science）

論文第一作者Arcadi Cipponi博士說：“我們的試驗表明，接受靶向療法的癌細(xì)胞經(jīng)歷了一種稱為應(yīng)激誘導(dǎo)突變（stress-induced mutagenesis）的過程，它們的隨機(jī)基因變異的發(fā)生率要比未接受抗癌藥物的癌細(xì)胞高得多。這是一個古老的過程，細(xì)菌遇到壓力時也會使用相同的過程來進(jìn)化。”

癌癥耐藥性的兩步走策略

為了研究人類癌細(xì)胞應(yīng)激誘變背后的機(jī)制，研究人員進(jìn)行了大規(guī)模篩選來沉默癌細(xì)胞中的每個基因，以確定導(dǎo)致癌細(xì)胞耐藥性的特定通路。

當(dāng)編碼MTOR（一種壓力感受器蛋白）的基因被沉默時，研究人員發(fā)現(xiàn)，在開展抗癌治療的情況下，癌細(xì)胞停止了生長，但反常地加速了進(jìn)化。

全基因組RNAi篩選確定MTOR是癌癥中常見的進(jìn)化調(diào)控因子（圖片來源：Science）

“MTOR可以在受環(huán)境脅迫時向正常細(xì)胞傳達(dá)停止生長的信息。但是我們發(fā)現(xiàn)，在進(jìn)行癌癥治療的情況下，MTOR信號使癌細(xì)胞能夠改變DNA修復(fù)和復(fù)制相關(guān)基因的表達(dá)。例如，從表達(dá)DNA復(fù)制高保真聚合酶轉(zhuǎn)變?yōu)橐族e的聚合酶。這導(dǎo)致了更多的遺傳變異，最終加劇了對治療的耐藥性?！盋ipponi博士說道。

這種向低保真DNA修復(fù)和復(fù)制的轉(zhuǎn)變是暫時的，一旦癌細(xì)胞獲得了對癌癥治療的耐藥性，就會重新激活高保真途徑。

“某些化療和放療所導(dǎo)致的基因組不穩(wěn)定性本身可能對細(xì)胞有害。但癌細(xì)胞一旦對治療產(chǎn)生耐藥性，它們便會轉(zhuǎn)換回高保真DNA聚合酶途徑以確保已對治療進(jìn)化出耐藥性的細(xì)胞能夠生存?！?Cipponi博士解釋說。

癌癥治療的新方法

研究人員認(rèn)為將常規(guī)的靶向癌癥療法與靶向DNA修復(fù)機(jī)制的藥物相結(jié)合，可能會更為有效。

為了驗證這一理論，研究人員在胰腺癌小鼠模型中測試了一種藥物組合：CDK4/6抑制劑哌柏西利（這類藥物可恢復(fù)細(xì)胞周期控制，阻斷腫瘤細(xì)胞增殖）+PARP抑制劑魯卡帕尼（一種可選擇性靶向DNA修復(fù)受損細(xì)胞的藥物）。結(jié)果表明與單獨使用哌柏西利相比，哌柏西利與魯卡帕尼聯(lián)合使用可以在30天內(nèi)將癌癥生長降低近60％。

聯(lián)合療法增強(qiáng)了抗腫瘤作用（圖片來源：Science）

Thomas教授認(rèn)為這些發(fā)現(xiàn)開辟了新的潛在癌癥治療策略，對于癌癥中的應(yīng)激誘導(dǎo)突變具有預(yù)防作用，或者在已產(chǎn)生耐藥性的癌癥中更為有效。

相關(guān)論文：

[1] Arcadi Cipponi, David L. Goode, Justin Bedo, et al. MTOR signaling orchestrates stress-induced mutagenesis, facilitating adaptive evolution in cancer. Science (2020)

參考資料：

1# Revealed: How cancer develops resistance to treatment（來源：Medical press）