乳腺癌是常見的癌癥疾病之一，是女性癌癥死亡的第二大因素。而絕大多數(shù)（70%）乳腺癌患者被掙斷為雌激素受體陽性（ER+）。對ER+乳腺癌早期患者，使用雌二醇競爭性藥物或者阻斷雌二醇的生物合成，可以達到很好的治療效果，該治療策略也是ER+乳腺癌早期患者主要的內(nèi)分泌治療方式。但不幸的是，接受內(nèi)分泌治療的患者有將近三成會出現(xiàn)復發(fā)并耐藥。研究發(fā)現(xiàn)，耐藥的原因是ERα的ESR1位基因發(fā)生突變，最常見的突變?yōu)閅537S和D538G。

Fulvestrant是一款上市ERα拮抗劑，研究證實其還可以誘導ERα快速降解。不足的是，F(xiàn)ulvestrant不可口服，且對ERα的占據(jù)（拮抗作用）并不徹底。因此，研究人員多年來一直在尋找可以口服的ERα降解藥物，成功開發(fā)了多個進入臨床研究的藥物，包括GDC-0810、AZD9496、LSZ102、GDC-0927和SAR430859。

圖一 進入臨床的的ERα降解藥物

基因泰克一直在致力于開發(fā)該類雙功能藥物（即ERα受體的全拮抗+降解），并力求達到"best-in-calss"。其中，全拮抗的優(yōu)點在于不會有引發(fā)子宮內(nèi)膜癌的風險。在降解方面，基因泰克的研究人員力求尋找到在ER+細胞中即具有高降解強度（IC50）又具有高降解效率（Sinf）的代表性ER降解藥物。在考慮這些因素后，研究人員力求讓藥物具有最佳的抗增殖活性。

在新藥物分子的設計上，基因泰克的研究人員首先考慮引入氟代甲基氮雜環(huán)丁烷這一堿性側(cè)鏈（臨床藥物GDC-0927含有該側(cè)鏈），因為在子宮濕重試驗中，臨床藥物GDC-0927顯示了全拮抗效果。相比而言，F(xiàn)ulvestrant分子中的中性、高親酯性側(cè)鏈沒有被引入，因為其物化性質(zhì)不佳。由于GDC-0810僅表現(xiàn)出部分拮抗作用，因此，GDC-0810中的丙烯酸側(cè)鏈也未被引入。為了獲得優(yōu)秀的口服利用度候選藥物分子，研究人員使用四氫卡波林為母核，進行了大量的修飾和活性篩選。

圖二 類似物6-11活性評價

如圖二所示，研究人員首先在母核上引入不同的堿性R基團，綜合評價降解效果（IC50，Sinf）和抗增殖效果，找到了效果相對最好的化合物6。

圖三 類似物12-21活性評價

接著，研究人員按照圖三策略進一步修飾發(fā)現(xiàn)，化合物12具有優(yōu)秀的降解效果（IC50，Sinf）和抗增殖效果，降解率更是達到了100%。在藥物分子12的基礎上進一步修飾，包括引入不飽和的基團，環(huán)丙烷取代的基團，總體效果均不如化合物12。因此，研究人員確定化合物12為候選藥物分子。

圖四 化合物1、2、5、12對MCF7和T47D細胞活性測試

由于ER+乳腺癌存在異質(zhì)性，研究人員選取化合物1、2、5、12，分別測試了其對MCF7和T47D兩種細胞的抗增殖活性和ERα降解活性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)化合物12對不同的乳腺癌細胞均有較好的抗增殖活性和ERα降解活性（圖四）。

此外，研究人員還從清除率等方面評價，顯示了化合物12具有優(yōu)秀的藥動學數(shù)據(jù)。并通過動物口服試驗證明，化合物12對MCF7野生型和Y537S突變型均有很好的抑瘤效果，總體效果達臨床藥物GDC-0927的30倍（圖五）。

圖五 動物抑瘤試驗數(shù)據(jù)（口服）

總的來說，基因泰克成功開發(fā)了一款全拮抗+ERα降解雙功能藥物GNE-149，相對現(xiàn)有同類臨床藥物分子，該藥物可口服，且在抗增殖、ERα降解方面擁有更優(yōu)秀的數(shù)據(jù)，具有極大的進一步開發(fā)價值。

*上文圖片來自參考文獻1

參考文獻：

1.Discovery of GNE-149 as a Full Antagonist and Efficient Degrader of Estrogen Receptor alpha for ER+ Breast Cancer，2020；

2.Resistance to endocrine therapy in breast cancer:molecular mechanism and future goals. 2019.