今日，美國FDA官網(wǎng)信息顯示，F(xiàn)DA加速批準默沙東公司（MSD）開發(fā)的重磅PD-1抑制劑Keytruda擴展適應癥。用于單藥治療腫瘤突變負荷高（TMB-H）且既往治療后疾病進展的無法切除或轉(zhuǎn)移性實體瘤患者，無需考慮癌癥類型。這些患者的腫瘤組織中TMB≥10個突變/百萬堿基，經(jīng)過既往治療后出現(xiàn)疾病進展，并且沒有令人滿意的替代治療方案。

這是腫瘤突變負荷首次獲得FDA批準成為指導患者治療選擇的生物標志物。這一批準，有望進一步擴展Keytruda，以及其它PD-1/PD-L1抑制劑治療的患者范圍，造福更多癌癥患者。

此前，Keytruda在2017年獲得FDA批準，成為全球首個基于生物標志物的“不限癌種”癌癥療法，治療微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高（MSI-H）或錯配修復缺陷（dMMR）實體瘤。MSI-H是由于錯配修復缺陷，導致DNA的特定區(qū)域出現(xiàn)非常多的基因突變。MSI-H的患者對PD-1/PD-L1抑制劑的響應比例顯著提高，達到約50%。然而，除了結(jié)直腸癌和子宮內(nèi)膜癌以外，其它癌癥類型中出現(xiàn)MSI-H的比例并不高，因此使用MSI-H對患者進行篩選，能夠影響到的患者人數(shù)并不多。

以往的研究表明，在TMB-H的患者中，同時出現(xiàn)MSI-H的患者比例在15%~40%之間（如何定義TMB-H對這一數(shù)值影響很大），因此如果能夠使用TMB-H作為篩選癌癥患者的分子生物標志物，那么檢查點抑制劑就可能造福更多患者。

這一批準是基于名為KEYNOTE-158的多中心、多隊列、非隨機、開放標簽試驗。在這項試驗中，不同類型的經(jīng)治轉(zhuǎn)移性實體瘤患者接受Keytruda單藥治療。TMB-H患者的總緩解率（ORR）達到30.3%，包括4%完全緩解和26.3%部分緩解。而在非TMB-H患者中，ORR為6.7%。在一年后，TMB-H患者中無進展生存率為26.4%，而非TMB-H患者中，無進展生存率為14.1%。

而在總生存期（OS）方面，TMB-H患者的中位OS（11.7個月）反而短于非TMB-H患者（13.0個月）。這里值得注意的一點是TMB-H患者攜帶的腫瘤由于基因突變更多，可能進展更快或更具有侵襲性，從而導致患者預后比非TMB-H患者更為不良。

在個體化療法的時代，醫(yī)生的目標是通過對患者進行更深入的分析，找到最適合他們的療法。而基于對腫瘤突變狀態(tài)的分析篩選最適合免疫檢查點抑制劑治療的患者，是提高免疫檢查點抑制劑療效的重要一環(huán)。在今年的ASCO年會上，默沙東公司公布的臨床試驗結(jié)果顯示，Keytruda作為一線療法，在治療MSI-H/dMMR結(jié)直腸癌患者時，與化療相比，將患者的無進展生存期提高了一倍（16.5個月比8.2個月）。這意味著基于MSI-H/dMMR這一生物標志物的治療方法，有望躋身一線療法。

Keytruda這一“不限癌種”申請獲得批準，是TMB成為個體化療法的生物標志物的重要一步。我們期待業(yè)界進一步完善和標準化TMB檢測，讓更多患者能夠通過預先篩選，找到最適合他們的治療方法。