近日，廣譜KIT和PDGFRα激酶抑制劑Ripretinib（Qinlock）首次榮登國際頂級(jí)期刊《柳葉刀·腫瘤學(xué)》（The Lancet Oncology），Ripretinib四線治療胃腸道間質(zhì)瘤（GIST）患者的關(guān)鍵III期臨床研究INVICTUS的結(jié)果公布：研究顯示，Ripretinib顯著改善了患者的無進(jìn)展生存期（PFS），而且具有良好的安全性和耐受性。

今年5月，Ripretinib獲得美國FDA批準(zhǔn)上市，治療已經(jīng)接受過3種以上蛋白激酶抑制劑療法治療的GIST成年患者，成為了首款專門四線治療晚期胃腸道間質(zhì)瘤的創(chuàng)新療法。

Ripretinib是Deciphera公司開發(fā)的一款KIT/PDGFRα激酶開關(guān)調(diào)控抑制劑，擬用于治療KIT/PDGFRα驅(qū)動(dòng)的胃腸道間質(zhì)瘤、系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增多癥（SM）以及其他癌癥。再鼎醫(yī)藥擁有該藥在大中華區(qū)的獨(dú)家權(quán)益。

本次在《柳葉刀·腫瘤學(xué)》上刊登的INVICTUS研究正是支持Ripretinib在美國獲批上市的關(guān)鍵臨床研究。這是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的國際多中心3期臨床，旨在評(píng)估Ripretinib和安慰劑治療已經(jīng)接受過治療的晚期胃腸道間質(zhì)瘤患者的安全性、耐受性和有效性，這些患者在接受伊馬替尼、舒尼替尼和瑞戈非尼后出現(xiàn)疾病進(jìn)展，或?qū)@些療法均不耐受。研究的主要終點(diǎn)是獨(dú)立中心評(píng)估（BICR）的PFS。

研究共納入129例預(yù)先至少接受過3種療法的患者，隨機(jī)以2：1的比例分配患者。

Ripretinib組（n = 85）：每日口服150mg的Ripretinib治療；

安慰劑組（n = 44）：每日口服安慰劑治療。

結(jié)果顯示（Ripretinib組VS安慰劑組）：

1、中位PFS：6.3個(gè)月vs1.0個(gè)月（HR，0.15；95％CI，0.09-0.25；P<0.0001）。此外，與安慰劑相比，Ripretinib組降低了85％的死亡風(fēng)險(xiǎn)。

此外，6個(gè)月的PFS為51% (95%CI: 39.4,61.4) vs 3.2％（95％CI，0.2％-13.8％）。

2、中位OS：15.1個(gè)月vs 6.6個(gè)月（HR，0.36; 95％CI，0.20-0.63; P = 0.0004）。但是，安慰劑組的OS數(shù)據(jù)包括接受安慰劑治療病情進(jìn)展后轉(zhuǎn)向Ripretinib治療的患者數(shù)據(jù)，不難看出該藥使患者OS延長獲益的療效還是十分可觀。

此外，6個(gè)月的OS率為84.3％（95％CI，74.5％-90.6％）vs 55.9％（95％CI，39.9％-69.2％），12個(gè)月的OS率為65.4％（95％CI，51.6％-76.1％）vs 25.9％（95％CI，7.2％-49.9％）。

3、中位緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）尚未達(dá)到，8例患者中有7例截至2019年5月31日仍持續(xù)緩解。

4、ORR：9.4％ vs 0%（P = 0.0504），但這些發(fā)現(xiàn)并無顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

5、不良反應(yīng)（TEAEs）

總體發(fā)生率：98.8％ vs 97.7％。最常見的全等級(jí)TEAEs分別為脫發(fā)，疲勞，惡心，腹痛，便秘和肌痛。

3/4級(jí)TEAEs發(fā)生率：49.4％ vs 44.2％。最常見的3/4級(jí)TEAEs分別為貧血，高血壓和腹痛。

NCCN指南更新：推薦Ripretinib作為不可切除或轉(zhuǎn)移性GIST患者四線治療優(yōu)選方案

在2020年5月28日最新發(fā)布的《NCCN 軟組織肉瘤臨床實(shí)踐指南》2020 V2.版中，Ripretinib推薦作為不可切除或轉(zhuǎn)移性GIST患者的四線標(biāo)準(zhǔn)治療。這是唯一一個(gè)經(jīng)FDA批準(zhǔn)且被NCCN指南推薦的GIST四線治療藥物。

GIST是一種罕見的肉瘤，占胃腸道惡性腫瘤的1%~2%。超過85%的GIST患者發(fā)生受體酪氨酸激酶（KIT）或血小板衍生生長因子受體（PDGFRA）的激活突變。既往在三線治療耐藥后，患者無標(biāo)準(zhǔn)治療方案。

在Ⅲ期INVICTUS 研究中，Ripretinib較安慰劑獲得了PFS和OS的雙重獲益。而晚期GIST的治療，藥物進(jìn)展緩慢，繼伊馬替尼20年前在中國上市后，舒尼替尼、瑞戈非尼因療效獲益有限，安全性、耐受性的問題無法全面滿足臨床需求。Ripretinib基于良好的生存和安全性數(shù)據(jù)，迅速獲得了FDA權(quán)威獲批和NCCN指南優(yōu)選推薦。

Ripretinib對(duì)于晚期的GIST患者，能夠兼顧療效、安全性和生活質(zhì)量，期待Ripretinib能夠早日在中國上市，造福廣大中國GIST患者。

參考來源：

1. INVICTUS:a phase 3, international, double-blind, placebo-controlled study to assess thesafety and efficacy of ripretinib as >4th line therapy in patients withadvanced gastrointestinal stromal tumors (GIST) who have received treatmentwith prior anticancer therapies (NCT03353753). Ann Oncol. 2019;30(suppl5; abstr LBA87). doi: 10.1093/annonc/mdz394.087.

2. Nemunaitis J, Bauer S, Blay JY, etal. Intrigue: Phase III study of ripretinib versus sunitinib in advanced gastrointestinal stromal tumor after imatinib. Future Oncol. 2020; DOI: 10.2217/fon-2019-0633.

3. George S, Heinrich M C, Zalcberg J, et al. Safety profile of ripretinib, including impact of alopecia and palmar plantar erythrodysesthesia syndrome (PPES) on patient reported outcomes (PROs), in ≥4th line advanced gastrointestinal stromal tumors (GIST): Analyses from INVICTUS. 2020 ASCO, abstract 11539.