2020新春，新冠病毒海嘯般襲卷全球。因為還沒有疫苗，也沒有有效的抗病毒藥，人們基本得靠自己的免疫力與新冠病毒抗爭。在這幾個月的抗疫期間，維生素C可謂名聲大噪。使用超高劑量維生素C輔助治療COVID-19重癥病人，被不少醫(yī)生和醫(yī)療機構釆用。維生素C作為特別安全有效的抗氧化劑，可能可以減小過度免疫反應造成的機體損傷，從而降低COVID-19死亡率。本文通過四組維生素C的有趣故事，講述人類在進化過程中為何失去了自主合成維生素C的能力、維生素C的生理生化功能、以及維生素C在健康長壽、癌癥治療和COVID-19中的應用。

第一部份：影子基因

大科學家鮑林的維生素C情懷

說起維生素C就必然要說到我們時代最偉大的科學家之一，萊納斯·鮑林(Linus Pauling) 。鮑林獲得過兩次諾貝爾獎，第一次是1954年的化學獎、第二次是1962年的和平獎。鮑林在量子化學以及分子生物學領域的多項奠基性工作都是諾貝爾獎級別的。學化學的都知道化學鍵的電子云理論，這是鮑林1954年獲得諾貝爾化學獎的工作；學分子生物學的人都知道蛋白質二級結構a-helix 和beta sheet，這是鮑林首先發(fā)現(xiàn)和證明的。鮑林還是第一人提出分子病假說，并在1949年通過地中海貧血癥揭示了遺傳病的分子基礎。鮑林因此被譽為分子生物學之父。他雖然與發(fā)現(xiàn)DNA雙螺旋結構失之交臂， 但是他的方法學和他對DNA結構的預測和推導，激發(fā)了James Watson和Francis Crick推導出DNA雙螺旋結構。早在1951年，鮑林就提出了分子醫(yī)學的概念（molecular medicine) 。鮑林晚年醉心于分子營養(yǎng)學的研究和實踐，他大力倡導通過補充各種維生素來增進健康、延長壽命，并且稱之為正確分子療法(orthomolecular medicine)。鮑林的正確分子療法旨在根據個體的生理需求、使用正確的生物活性分子、給予正確的劑量。鮑林以大科學的身份，極力推薦每天補充大劑量維生素C。他還為此專門寫了一本書，書名為《怎樣活得更長感覺更好》(How To Live Longer and Feel Better)” 。這書名是不是說出了每個人的心聲？鮑林本人是補充大劑量維生素的踐行者，他從70歲起每天服用6-18克維生素C外加各種維生素，堅持了二十幾年、從未間斷。雖然鮑林的父母都不長壽，鮑林卻活到了93歲。他的長壽或許真的有維生素C的一份功勞。

鮑林的維生素療法曾經被熱捧，但是醫(yī)學界至今并不認可維生素療法。鮑林和醫(yī)學界的分歧一直存在、雙方爭執(zhí)不休， 鮑林對此可能死不瞑目。讓我們來看看鮑林的理論依據。

人類在進化過程中關閉了自主合成維生素C的體內“工廠”

大約6300萬年前，人類的祖先靈長類簡鼻亞目(Primate, Haplorhini) 、包括猿和猴的8號染色體上GULO基因發(fā)生了外顯子刪除突變（exon deletion)?，F(xiàn)在殘留在人類8號染色體上的部份GULO基因片段完全沒有活性，只是GULO的“影子基因 (pseudo gene) 。

GULO基因編碼維生素C生物合成通道上的最后一個酶L-gulonolacton oxidase。GULO基因突變使人類以及進化上的近親猿和猴都失去了自主合成維生素C的能力，必須從膳食攝入。而絕大多數非靈長類動物，包括豬狗牛羊、飛禽走獸等，則保留著完整的維生素C合成酶。它們的肝臟可以從葡萄糖開始自主合成身體所需的全部維生素C，從而不必從食物中獲得。除了靈長類動物，豚鼠、大部分蝙蝠、和一些會唱歌的鳥也不能自主合成維生素C。這些動物的祖先也發(fā)生了GULO基因突變，但是與發(fā)生在靈長類中的突變不是同源的。從基因缺陷的角度看缺乏維生素C是我們人類集體患有的基因疾病，人類必須不斷給身體補充維生素C才能維持健康。

進化選擇中靈長類集體刪除了負責合成維生素C的GULO基因表明在進化過程中的某一時間段、某種環(huán)境條件下、刪除GULO基因會伴隨某種生存優(yōu)勢，而且這種優(yōu)勢還特別顯著才會出現(xiàn)今天靈長類動物100%都缺失GULO基因的現(xiàn)實。一種猜測認為靈長類曾經生活在維生素C極為豐富的環(huán)境中、每天有大量新鮮瓜果可吃，偶然的生殖細胞基因重組事件導致GULO基因的外顯子被刪出了、從此失去了自主合成維生素C的能力。在維生素C極為豐富的環(huán)境下這個基因缺陷并不會給生物個體造成任何健康問題。相反失去這個基因不需自己制造維生素C肝臟的負擔反而減輕了，可能因此獲得繁衍優(yōu)勢。不過要達到100%的進化選擇，多半在進化史上與某種致命性疾病的大流行有關。只有那些GULO基因失活的個體存活下來，最終GULO基因突變在靈長類物種中固定下來。

失去GULO基因的代價是我們必須每天攝入維生素C，在大多數情況下這不是個問題。但在極端情況下，比如長期航海如果船上缺少新鮮蔬菜水果航海員就會因為維生素C缺乏而患壞血病(Scurvy)。壞血病是致命的，在發(fā)現(xiàn)維生素C之前大約30-40%的遠航船員會死于壞血病。直到1747年英國海軍軍醫(yī)James Lind發(fā)現(xiàn)給船員每天吃一個橘柑或檸檬就能夠預防和治療壞血病。后來證明橘柑中具有抗壞血病的有效成分就是維生素C， 所以維生素C又稱為抗壞血酸（ascorbic acid, 意為the acidic substance that prevents and curses scurvy)。而柑橘類水果因為富含維生素C又易于長期保存成了補充維生素C的標志性水果。

從“自產”到”釆購”維生素C模式

大多數動物都能夠自主合成維生素C，主要在動物的肝臟合成。整個過程以葡萄糖為起始底物，通過五步酶催化反應和最后一部自發(fā)氧化反應最終合成維生素C (L-ascorbic acid) 。GULO基因編碼的酶(L-gulonolacton oxidase)催化最后一步酶反應。在進化上選擇失活GULO基因、關閉維生素C的自產工廠后對細胞中的其它生化反應完全沒有影響。這點很重要，因為前面四步酶反應是與生產NADPH的戊糖磷酸途徑(Pentose phosphate pathway)共享的。NADPH是體內最主要的內源還原劑，我們將在第二部份深入講解。維生素C自主合成的最后一步不需要酶催化，而是GULO基因編碼酶催化產生的L-gulon-1,4-lactose與細胞中的氧氣反應自動變成維生素C，同時氧氣被還原成更活躍的過氧化氫(H2O2) 分子。每生成一個維生素C分子細胞中就會生成一個過氧化氫分子。

過氧化氫是一種活性氧自由基(reactive oxygen species, ROS)，如果不能及時清除會損傷細胞、造成DNA突變和加速衰老。作者認為，靈長類動物在進化過程中選擇“關閉” 掉合成維生素C這條生產線、降低了工廠”廢料”-過氧化氫對身體的“污染” 。同時改用“釆購”模式，通過攝入維生素C食品以供身體需要。另外因為合成維生素C與戊糖磷酸途徑共享前四步生化反應，“關閉”維生素C生產可能更加保障了NADPH這個身體中最重要抗氧化源泉的合成。雖然還沒有文獻專門研究這一假設，作者觀察到刪除合成維生素C合成的靈長類動物壽命似乎比其他溫血動物更長。人類在有醫(yī)療條件下平均壽命在79歲左右，而沒有醫(yī)療的野生猿壽命也有35-45歲、野生猴20-30歲。靈長類動物多半死于心血管疾病，死于癌癥的只有三分之一。與靈長類相對照的是那些能夠自主合成維生素C的動物，比如狗和貓在有醫(yī)療條件下壽命只有十幾歲、多半死于癌癥。一般來說體重越大壽命越長，如野生大猩猩能活大約40歲，而與它體重相當的老虎獅子卻只有十幾歲的平均壽命。更為有趣的是，同樣失去自主合成維生素C的水果蝙蝠壽命也特別長、能活20-30歲，而與它體重相當的老鼠卻只能活2-3歲。

進化過程中部分靈長類動物“關閉” 掉合成維生素C的“工廠”有點像今天的全球化生產線外包。因為自主生產成本高、環(huán)境污染大、而外源代加工又便宜又易得，因此砍掉本土生產線、最終變得完全依賴于代加工，連廢棄的“工廠”都還在人類染色體中可見。人類的8號染色體上，仍然保留著失去活性的GULO影子基因。其實人類和其他食物鏈頂端的動物都在億萬年的進化過程中喪失了自主合成各種維生素的功能，必須通過膳食攝取來獲得這些維生素。這樣雖然增加了對外源物質的依賴性，但同時也解放了“生產力”、使人類獲得了更大的發(fā)展空間。幾周前《科學》雜志慶祝創(chuàng)刊125周年公布了125個最具挑戰(zhàn)性的科學問題，其中一個是: “為什么人類基因會如此之少?” 。從刪除主合成維生素C的例子我們可以推測，裁除冗余生產線、更好的利用外部資源可能也是人類得以蓬蓬發(fā)展的原因之一。

人類不僅“關閉”了很多體內“工廠”，而且學會了通過發(fā)展農業(yè)、開辦了大量“體外”工廠， 以保障膳食供應人體所需的各種維生素?，F(xiàn)代化的今天，各種維生素都可以工業(yè)化大量生產，問題變成是怎樣利用好這些產能、讓我們生活得更加健康長壽。

且聽下回分解：維生素C的故事1 - 影子基因

維生素C的故事2 - 生理生化及再生循環(huán)

維生素C的故事3 - 最佳健康長壽劑量

維生素C的故事4 - 癌癥治療和COVID-19

過氧化氫是一種活性氧自由基(reactive oxygen species, ROS)，如果不能及時清除會損傷細胞、造成DNA突變和加速衰老。作者認為，靈長類動物在進化過程中選擇“關閉” 掉合成維生素C這條生產線、降低了工廠”廢料”-過氧化氫對身體的“污染” 。同時改用“釆購”模式，通過攝入維生素C食品以供身體需要。另外因為合成維生素C與戊糖磷酸途徑共享前四步生化反應，“關閉”維生素C生產可能更加保障了NADPH這個身體中最重要抗氧化源泉的合成。雖然還沒有文獻專門研究這一假設，作者觀察到刪除合成維生素C合成的靈長類動物壽命似乎比其他溫血動物更長。人類在有醫(yī)療條件下平均壽命在79歲左右，而沒有醫(yī)療的野生猿壽命也有35-45歲、野生猴20-30歲。靈長類動物多半死于心血管疾病，死于癌癥的只有三分之一。與靈長類相對照的是那些能夠自主合成維生素C的動物，比如狗和貓在有醫(yī)療條件下壽命只有十幾歲、多半死于癌癥。一般來說體重越大壽命越長，如野生大猩猩能活大約40歲，而與它體重相當的老虎獅子卻只有十幾歲的平均壽命。更為有趣的是，同樣失去自主合成維生素C的水果蝙蝠壽命也特別長、能活20-30歲，而與它體重相當的老鼠卻只能活2-3歲。進化過程中部分靈長類動物“關閉” 掉合成維生素C的“工廠”有點像今天的全球化生產線外包。因為自主生產成本高、環(huán)境污染大、而外源代加工又便宜又易得，因此砍掉本土生產線、最終變得完全依賴于代加工，連廢棄的“工廠”都還在人類染色體中可見。人類的8號染色體上，仍然保留著失去活性的GULO影子基因。其實人類和其他食物鏈頂端的動物都在億萬年的進化過程中喪失了自主合成各種維生素的功能，必須通過膳食攝取來獲得這些維生素。這樣雖然增加了對外源物質的依賴性，但同時也解放了“生產力”、使人類獲得了更大的發(fā)展空間。幾周前《科學》雜志慶祝創(chuàng)刊125周年公布了125個最具挑戰(zhàn)性的科學問題，其中一個是: “為什么人類基因會如此之少?” 。從刪除主合成維生素C的例子我們可以推測，裁除冗余生產線、更好的利用外部資源可能也是人類得以蓬蓬發(fā)展的原因之一。人類不僅“關閉”了很多體內“工廠”，而且學會了通過發(fā)展農業(yè)、開辦了大量“體外”工廠， 以保障膳食供應人體所需的各種維生素?，F(xiàn)代化的今天，各種維生素都可以工業(yè)化大量生產，問題變成是怎樣利用好這些產能、讓我們生活得更加健康長壽。且聽下回分解：維生素C的故事1 - 影子基因維生素C的故事2 - 生理生化及再生循環(huán)維生素C的故事3 - 最佳健康長壽劑量維生素C的故事4 - 癌癥治療和COVID-19

參考文獻:

https://en.wikipedia.org/wiki/Linus_Pauling

https://en.wikipedia.org/wiki/Vitamin_C

Linus Pauling. How to Live Longer and Feel Better. (1986). ISBN: 9780870710964Davies MB, Austin J, Partridge DA. Vitamin C: Its Chemistry and Biochemistry. The Royal Society of Chemistry . (1991). ISBN 0-85186-333-7.

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Padayatty SJ, Katz A, Wang Y and Eck P, et al. Vitamin C as an antioxidant: evaluation of its role in disease prevention. J. Am. Coll. Nutr. 2003;22:18–35. PMID: 12569111