表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）是非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）很常見(jiàn)的突變類型，而EGFR 19外顯子缺失（19del）和21外顯子L858R突變（21L858R）構(gòu)成了EGFR敏感突變中的約90%。隨著研究的深入，人們發(fā)現(xiàn)19del和21L858R對(duì)TKI的反應(yīng)不同，現(xiàn)在被認(rèn)為是兩種獨(dú)立的疾病。目前21L858R使用EGFR TKI單藥治療反應(yīng)不佳的分子機(jī)制逐漸被發(fā)現(xiàn)，其應(yīng)對(duì)策略也逐漸明朗起來(lái)。

EGFR 19del和21L858R患者對(duì)一、二、三代TKI藥物一線單藥治療反應(yīng)不同

從目前已有的數(shù)據(jù)來(lái)看，EGFR TKI單藥對(duì)于EGFR 19del和21L858R突變陽(yáng)性NSCLC的療效是不一樣的。第一次認(rèn)識(shí)到這種差異源于阿法替尼的研究。研究者曾對(duì)Lux-Lung 3和Lux-Lung 6研究這兩項(xiàng)研究做了匯總分析，除了觀察主要研究終點(diǎn)無(wú)進(jìn)展生存（PFS）之外，還關(guān)注了總生存時(shí)間（OS）。在OS分析時(shí)，大家發(fā)現(xiàn)21L858R患者的OS并沒(méi)有如預(yù)期般延長(zhǎng)，而在19del患者中不僅觀察到PFS的延長(zhǎng)，還第一次觀察到OS的顯著延長(zhǎng)，這個(gè)觀點(diǎn)令人耳目一新。但是這畢竟只是一項(xiàng)匯總分析，證據(jù)級(jí)別并不高。

此后，在第二代EGFR TKI達(dá)可替尼的ARCHER 1050研究中，根據(jù)突變類型進(jìn)行分層，亞組分析發(fā)現(xiàn)，21L858R患者的PFS并沒(méi)有19del患者的長(zhǎng)，21L858R 患者的OS優(yōu)勢(shì)也不一定來(lái)自于一線達(dá)可替尼，后線治療的貢獻(xiàn)可能更大。總體而言，19del患者接受EGFR-TKI單藥治療的獲益更多。因此，基于兩個(gè)藥物的兩項(xiàng)研究所得出的相同結(jié)果，研究者開(kāi)始注意到19del和21L858R突變也許不同。

同樣的，第三代EGFR TKI奧希替尼的FLAURA研究，在入組的時(shí)候就根據(jù)敏感突變的類型進(jìn)行分層。21L858R亞組的PFS只有14.4個(gè)月，而總?cè)巳旱腜FS是破記錄的18.9個(gè)月。顯然FLAURA研究數(shù)據(jù)又一次證明，21L858R患者接受EGFR TKI一線單藥治療的療效可能不好。因此，我們更需要關(guān)注21L858R突變患者，為他們探索更好的治療方案。

為什么19del和L858R存在療效差異？有哪些機(jī)制可能會(huì)影響到治療效果？

在肺癌的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中，EGFR激酶催化域的作用最大，催化域的構(gòu)型決定了激酶的活性?，F(xiàn)有的研究表明，19del突變和21L858R突變均可使EGFR激酶處于活化狀態(tài)，但不同突變位點(diǎn)的激酶區(qū)域活化機(jī)制和活化狀態(tài)的高低其實(shí)不一樣。

我們可以把EGFR的TKI結(jié)合域看作是一個(gè)口袋，N端是袋子的頭，C-lobe是袋子的尾。當(dāng)發(fā)生19del和L858R突變后，這個(gè)口袋的空間構(gòu)象發(fā)生了變化，更有利于TKI的結(jié)合。

發(fā)生19del后，口袋變的比原來(lái)更大，與TKI的結(jié)合更緊密更牢固，而L858R突變與TKI結(jié)合的緊密程度略差于19del?；谶@個(gè)理論，可以解釋為什么EGFR-TKI對(duì)19del的治療效果優(yōu)于L858R。

另外一種理論發(fā)現(xiàn)，19del和21exonL858R位點(diǎn)并不是傳統(tǒng)觀點(diǎn)所認(rèn)為的單一突變，在兩個(gè)位點(diǎn)都同時(shí)存在了其他的突變位點(diǎn)，我們暫且稱之為"共存突變"或"伴隨突變"。隨著高靈敏度檢測(cè)平臺(tái)的廣泛應(yīng)用，越來(lái)越多的"共存突變"被發(fā)現(xiàn)，而"共存突變"恰恰影響了EGFR-TKI的治療效果。

2018年3月，中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院張力教授及其團(tuán)隊(duì)發(fā)表在JAMA的一項(xiàng)研究報(bào)道，L858R合并共存突變的比例顯著高于19del（69% 與41%，P=0.04）；合并共存突變的患者，其ORR（44% 與77%）、中位PFS（6.20 與18.77個(gè)月）和中位OS均顯著差于無(wú)共存突變的患者。

另外，體外研究發(fā)現(xiàn)，使用TKI藥物后，兩種不同的突變類型發(fā)生的細(xì)胞周期阻滯也不一樣。19del的細(xì)胞在經(jīng)過(guò)TKI處理之后，主要停留在G1期，而L858R細(xì)胞停留在G2期。

L858R突變還可以提高腫瘤的浸潤(rùn)能力，研究發(fā)現(xiàn)， L858R突變細(xì)胞可以通過(guò)活化ERK通路，誘導(dǎo)CXCR4表達(dá)上調(diào)，使得腫瘤細(xì)胞表現(xiàn)為更強(qiáng)的侵襲性，并形成惡性胸腔積液，影響預(yù)后?？赡芘c腫瘤新生血管相關(guān)。

21 L858R預(yù)后不佳，治療策略如何升級(jí)？

A+T模式在包括中國(guó)的CTONG 1509研究和日本的NEJ026研究中，都顯示出了厄洛替尼聯(lián)合貝伐珠單抗可以使L858R患者獲益。日本的NEJ026研究顯示，A+T使L858R患者的受益更大，PFS達(dá)到17.4個(gè)月，明顯優(yōu)于厄洛替尼單藥(13.7個(gè)月)。

而中國(guó)的CTONG 1509研究也同樣顯示出L858R患者具有更好的結(jié)果，A+T模式下PFS可達(dá)到19.5個(gè)月，而厄洛替尼單藥只有9.7個(gè)月，提升幅度非常大，延長(zhǎng)了近10個(gè)月，并且該提升幅度優(yōu)于19del患者(17.9個(gè)月 vs 12.5個(gè)月)。此外，A+T對(duì)于合并腦轉(zhuǎn)移的患者效果良好。

L858R的腫瘤侵襲性可能更強(qiáng)，A+T模式可能通過(guò)抗血管生成克服了這種惡性的生物學(xué)行為。

總體而言，A+T不僅是一種治療模式，還引起了我們很多的思考，未來(lái)需要重新審視EGFR突變陽(yáng)性晚期NSCLC患者的靶向治療，應(yīng)該如何更好的布局和優(yōu)化。

參考來(lái)源：

1. Mok TSK,Cheng Y,Zhou XD,et al.Improvement in overall survival in a randomized study that compared dacomitinib with gefitinib in patients with advanced non-small-cell lung cancer and EGFR-activating mutations[J].J Clin Oncol,2018,36(22):2244-2250.

2. Mok TSK,Cheng Y,Zhou XD,et al.Updated overall survival(OS) from extended follow up in ARCHER 1050:a randomized phase Ⅲ study comparing dacomitinib with gefitinib as first-line therapy for patients(pts) with EGFR mutations[EB/OL].ESMO Asia 2019,abstract LBA19.

3. Ramalingam SS,Vansteenkiste J,Planchard D,et al.Overall survival with osimertinib in untreated,EGFR-mutated advanced NSCLC[J].N Engl J Med,2020,382(1):41-50.

4. Hong S,et al.JAMA Oncol. 2018 Mar 29.