在人體內，時時刻刻都進行著細胞間的能量轉換、信息識別與傳遞、物質運送等基本生命過程，而這些過程的準確進行離不開細胞內的“物流系統(tǒng)”——囊泡，外泌體（exosomes）就是囊泡的一種。囊泡就像“郵遞員”，它們可以將待運輸的分子（蛋白質、核酸等）打包，并在準確的時間將其送到準確的地點。2013年，發(fā)現“細胞囊泡運輸調控機制”的科學家已獲得了諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。這一重大發(fā)現開啟了人們對外泌體研究的熱潮。

目前，外泌體已成為研究人員開發(fā)藥物運輸載體和靶向給藥的理想對象之一。Evox、Codiak BioSciences、Capricor等許多新銳公司都在專注于外泌體療法的開發(fā)。大型醫(yī)藥企業(yè)也已開始關注這一領域，近年來，羅氏（Roche）、武田（Takada）、禮來（Eli Lilly and Company）已經分別與擁有這一創(chuàng)新技術平臺的公司達成多項高額合作，開發(fā)外泌體靶向療法。

那么，外泌體究竟是何方神圣？它因何如此備受關注呢？

借細胞的信號“郵遞員”送藥

外泌體于1983年首次被發(fā)現，是由細胞分泌的一種細胞外膜狀脂質囊泡，大小在30 nm 至120 nm之間。人體的幾乎所有細胞都會分泌外泌體，在血液、唾液、腦脊液、母乳等幾乎所有體液中，都有外泌體的分布。

起初，外泌體被認為是細胞的“垃圾”，是細胞排泄廢物的一種方式。隨著大量研究的開展，研究人員逐漸發(fā)現外泌體是細胞間的信號“郵遞員”，可以攜帶核酸（DNA、RNA）、可溶性蛋白質、脂質等多種生物大分子，并通過表面分子與受體細胞表面受體結合，將其內含物遞送至受體細胞內，進行細胞間的信息傳遞。

作為天然的細胞間信息載體，外泌體因其天生身材嬌?。{米級），穩(wěn)定性、生物相容性、通透性、低毒性和低免疫原性等優(yōu)點，成為了研究人員開發(fā)藥物運輸載體的理想對象之一。包括小分子藥物，mRNA、miRNA、siRNA類基因藥物，蛋白質類藥物等等都可以裝載到外泌體上。

基于外泌體的藥物有可能通過給藥到達目前其他藥物給藥技術無法到達的細胞和組織，從而解決基于蛋白質、抗體和核酸治療的一些局限性。此外，由于血腦屏障阻止血液中的分子進入大腦，因此大腦對各種藥物開發(fā)來說是特別難的靶點。而外泌體可能是繞過這個屏障的一種方法。

外泌體運輸藥物的優(yōu)勢

作為細胞來源的“天然納米顆?！保饷隗w兼具細胞介導藥物輸送和納米載體高效運輸藥物的雙重優(yōu)勢。與傳統(tǒng)的納米載體相比，外泌體在藥物和基因遞送方面有許多其它優(yōu)勢，其中包括：

不同來源的外泌體表面分子不一樣，對受體細胞有一定選擇性，治療上更有利。

在血液中表現出了更強的穩(wěn)定性，使外泌體在生理和病理條件下都可以在體內長距離運輸。

脂質體對親水性物質的包裝效率較低，其在遞送核酸方面受限制。外泌體具有親水性核心，使其能夠包裹可溶性藥物。

納米級的身材使它們穿越各種生物屏障（如細胞質膜和血/腦屏障），并通過增強的通透性和保留效應選擇性地滲入諸如腫瘤或發(fā)炎組織的病變中。例如，研究發(fā)現，樹突狀細胞來源的外泌體與靶向肽結合，可以穿過將藥物輸送到神經系統(tǒng)的主要障礙——血腦屏障（BBB），將治療性siRNA安全有效地輸送至大腦中。

與人工制造的藥物載體相比，特殊細胞來源的外泌體，由于他們特殊的表面分子能夠避免與調理素蛋白、抗體、凝血因子等產生相互作用，從而避免了體內產生免疫反應。

新銳領航，禮來、武田、羅氏等大型藥企通過合作加入

目前，許多公司都在開發(fā)外泌體載體輸送多種藥物，用于治療癌癥、中樞神經系統(tǒng)等多種疾病。禮來、羅氏、武田等一些大型醫(yī)藥企業(yè)也在通過合作的方式，來利用這一創(chuàng)新藥物載體開發(fā)創(chuàng)新療法。以下僅介紹部分幾家公司在這一領域的布局，供讀者參閱。

1、禮來公司

2020年6月9日，禮來公司與Evox達成一項12億美元的合作協(xié)議，以利用其外泌體技術平臺來開發(fā)和遞送RNA干擾藥物和反義寡核苷酸藥物(ASO)，治療中樞神經系統(tǒng)疾病。

Evox是一家專注于利用和改造外泌體的自然輸送能力，開發(fā)全新的生物療法的公司。該公司開發(fā)的DeliverEX技術平臺可以設計和修飾外泌體，并將藥物裝載到外泌體中靶向運送到目標器官，包括中樞神經系統(tǒng)和其他藥物傳遞技術無法觸及的細胞和組織。

據悉，禮來與Evox合作中，Evox將負責外泌體工程設計，以實現大腦/中樞神經系統(tǒng)靶向性、藥物裝載和分析以及一些體外測定法開發(fā)，并為初始體內研究提供材料。在完成臨床前概念驗證研究后，Evox將向禮來轉讓任何候選藥物和技術。

2、武田

2020年3月，武田也與Evox公司達成一項8.82億美元的合作，以利用其外泌體藥物遞送技術開發(fā)針對五種蛋白質替代療法和mRNA療法治療罕見病，包括C型尼曼-皮克病等。Evox將負責推進項目以進行IND申請，并在1期臨床及之前生產制造外泌體。

根據該協(xié)議的條款，Evox有望獲得高達4400萬美元的預付款、近期里程碑和研究資金。如果所有五種產品都能成功推向市場，武田需向Evox支付高達8.82億美元。此外，Evox還將有資格獲得此次協(xié)議中所開發(fā)產品上市銷售后的分層特許權使用費。

3、羅氏

2018年7月，羅氏與PureTech Health公司達成一項總額超過10億美元的多年合作協(xié)議，利用PureTech乳源外泌體平臺技術（可促進復雜荷載物如核酸、肽和小分子的口服給藥），用于遞送羅氏反義寡核苷酸（AON）平臺所開發(fā)的藥物。根據協(xié)議，PureTech將收到一筆總額達3600萬美元的預付款、研究支持及早期臨床里程碑款項，同時還將有資格獲得總額超過10億美元的里程碑款項和及未公開具體數量種類產品的特許權使用費。

據介紹，PureTech公司的乳源外泌體技術設計非常獨特，可促進復雜有效載荷（如核酸、多肽和小分子）的口服應用。這些外泌體被認為可以通過淋巴系統(tǒng)進行傳遞，并且可能以新穎的方式靶向免疫細胞。這一技術這有望幫助解決基于寡核苷酸的藥物開發(fā)中所面臨的核酸口服給藥的挑戰(zhàn)。

4、Codiak BioSciences

Codiak公司成立于2015年，該公司專有的多功能外泌體工程和制造平臺engEx，可利用外泌體的載體特性，將一系列藥物分子（包括小分子、多肽、細胞因子等）整合到外泌體表面或囊泡內部，以遞送到目標位置。這一技術平臺還可以對工程化改造的外泌體進行精確修飾，針對藥物靶點和理想的作用位點，優(yōu)化對特定細胞類型的傳輸。

exoSTING是Codiak公司設計出的主要外泌體治療候選藥物之一，含有強效小分子STING（干擾素基因刺激劑）激動劑，專門針對抗原呈遞細胞（APC）中的STING路徑。exoSTING已經在各種臨床前研究中進行了評估，包括難以進行檢查點治療的同系腫瘤模型。

Codiak公司的技術平臺也獲得了其它公司的青睞。2019年1月，Jazz Pharmaceuticals公司和Codiak公司達成一項超過10億美元的合作。根據合作協(xié)議，兩家公司將針對5個靶點開發(fā)候選的外泌體治療方案。這5個靶點集中于目前已經在血液惡性腫瘤和實體腫瘤中經充分驗證的致癌基因，同時也是現有方法無成藥性的分子靶點，包括NRAS和STAT3。

5 、ExoCoBio

ExoCoBio成立于2017年1月，是一家專注于開發(fā)基于干細胞來源外泌體的創(chuàng)新生物藥物等產品的公司。自成立以來，ExoCoBio已完成了多輪融資，包括1100萬美元A輪融資、2700萬美元B輪融資。

該公司選擇的是干細胞外泌體。研究發(fā)現，干細胞分泌的外泌體被發(fā)現可以刺激細胞或組織再生，可廣泛應用于皮膚和毛發(fā)等，且具有如下特點：外泌體是干細胞旁分泌作用的一種媒介（旁分泌效應）；它可以與在現有的開發(fā)組合物或方法進行組合；它可以被設計成包含特定成分；可以被工程化靶向特定細胞類型或組織的功能；相比細胞治療，安全性高。根據ExoCoBio早前在Stem Cell Research and Therapy雜志上發(fā)表的科學論文，干細胞來源的外泌體能夠顯著改善特應性皮炎，抑制多種炎癥靶點。

6、 Capricor Therapeutics

Capricor是一家臨床階段的生物技術公司，專注于發(fā)現、開發(fā)和商業(yè)化用于治療和預防疾病的“first-in-class”細胞療法和外泌體療法。該公司擁有從心肌球來源的細胞（CDC）中分離純化外泌體技術。他們設計的外泌體CAP-2003提供了獨特的潛力，不僅可以作為提供治療的載體，還可以作為治療藥物。臨床前研究表明CAP-2003具有治療炎癥和纖維化疾病、杜氏肌營養(yǎng)不良癥的潛力，發(fā)現它們可以減少細胞死亡并減少纖維化或瘢痕形成。

外泌體作為藥物載體仍面臨挑戰(zhàn)

雖然外泌體在藥物載體領域具有很大的應用潛力，但目前仍然存在很多挑戰(zhàn)。由于不同細胞來源的外泌體成分不同，其潛在的生物功能也有較大的差異，所以選對外泌體的來源細胞是能否達到最佳治療效果的前提。其次，腫瘤來源的外泌體含有的腫瘤相關抗原和免疫抑制分子能夠下調免疫系統(tǒng)的應答，還能傳遞某些抑制信號，腫瘤來源的外泌體作為遞藥載體可能存在一定的安全隱患，未來還需進行系統(tǒng)評估。此外，外泌體規(guī)?；a的普適性也是一個問題。

最后，我們希望隨著研究的開展和技術的進步，外泌體作為藥物載體的研究可以取得快速的進展和新的突破，早日造?；颊摺?