上周，默沙東（MSD）公司的PD-1抑制劑Keytruda獲得FDA批準(zhǔn)，治療腫瘤突變負(fù)荷高（TMB-H）的實(shí)體瘤患者，無(wú)需考慮癌癥類型。這是Keytruda第二次獲批“不限癌種”適應(yīng)癥。上個(gè)月，禮來(lái)（Lilly）公司開發(fā)的RET抑制劑Retevmo（selpercatinib）也獲得加速批準(zhǔn)上市，治療攜帶RET基因融合和激活性突變的三種癌癥類型。加上已經(jīng)獲得批準(zhǔn)的TRK抑制劑Rozlytrek（entrectinib）和Vitrakvi（larotrectinib），目前已有4款“不限癌種”療法獲批上市。

基于跨越多種組織類型的生物標(biāo)志物開發(fā)創(chuàng)新療法正在成為抗癌療法開發(fā)的一個(gè)重要策略。那么，“不限癌種”療法開發(fā)需要注意哪些問(wèn)題？研發(fā)管線中又有哪些在研療法？近日，Nature Reviews Drug Discovery上的一篇綜述對(duì)這一研發(fā)領(lǐng)域進(jìn)行了盤點(diǎn)。

開發(fā)“不限癌種”療法需要注意的問(wèn)題

藥物活性的組織學(xué)特異性

“不限癌種”療法的獲批顯然證明了這一藥物開發(fā)策略的價(jià)值，然而，過(guò)去幾年來(lái)從“不限癌種”療法開發(fā)中獲得的教訓(xùn)也表明，不同的組織之間在信號(hào)通路的相互作用方面存在很大差異。這意味著靶向同一信號(hào)通路的精準(zhǔn)療法在不同的組織中會(huì)表現(xiàn)出非常大的療效差異。對(duì)藥物活性的組織特異性評(píng)估將直接影響到療法能否獲得或維持“不限癌種”批準(zhǔn)。

例如BRAF V600基因突變?cè)诓煌M織中的功能有很強(qiáng)的異質(zhì)性。這些突變會(huì)導(dǎo)致BRAF蛋白激酶的持續(xù)激活，從而促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)和血管增生。BRAF V600特異性酪氨酸激酶抑制劑vemurafenib和dabrafenib已經(jīng)在攜帶BRAF V600基因突變的黑色素瘤和非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者中表現(xiàn)出活性，并且獲批治療這些適應(yīng)癥。

然而，攜帶BRAF V600E突變的結(jié)直腸癌（CRC）患者對(duì)BRAF抑制劑單藥療法的響應(yīng)欠佳。這是由于在CRC患者中，BRAF抑制導(dǎo)致EGFR信號(hào)通路的激活，這成為BRAF抑制劑耐藥性的主要機(jī)制。而黑色素瘤表達(dá)的EGFR水平很低，因此這一反饋通路并沒(méi)有影響到BRAF抑制劑的療效。這一結(jié)果意味著在治療攜帶BRAF V600E突變的CRC患者時(shí)，BRAF抑制劑需要與EGFR抑制劑聯(lián)用，才能達(dá)到期望中的治療效果。這一組合也在近日獲得FDA批準(zhǔn)。

除了BRAF基因突變以外，對(duì)HER2陽(yáng)性腫瘤的研究也顯示出HER2過(guò)度表達(dá)在不同組織之間的差異。HER2過(guò)度表達(dá)出現(xiàn)在20-25%的轉(zhuǎn)移性乳腺癌，和15-20%的轉(zhuǎn)移性胃癌中。在乳腺癌領(lǐng)域，靶向HER2的多款抗體和抗體偶聯(lián)藥物已經(jīng)展示了良好的臨床活性，并且已經(jīng)獲得FDA的批準(zhǔn)。在治療胃癌方面，HER2靶向療法雖然也表現(xiàn)出積極的活性，但是靶向療法獲得的療效不如乳腺癌。這一區(qū)別的原因之一可能與HER2在乳腺癌和胃癌中的表達(dá)模式相關(guān)。HER2在乳腺癌中的表達(dá)相對(duì)更為均衡，而在胃癌中表達(dá)水平的異質(zhì)性更高。

這些經(jīng)驗(yàn)表明，即使基于跨越多種組織的共同信號(hào)通路開發(fā)“不限癌種”療法，基于腫瘤組織來(lái)源的臨床后果分析仍然必不可少。只有這樣才能夠確認(rèn)在研療法在不同組織中表現(xiàn)出的活性，并且捕捉到在研療法對(duì)特定組織產(chǎn)生的活性。

監(jiān)管機(jī)構(gòu)需要注意的問(wèn)題

FDA基于早期臨床試驗(yàn)結(jié)果，加速批準(zhǔn)“不限癌種”療法的先例表明，F(xiàn)DA在這類療法的審評(píng)方面，基于有力的生物學(xué)機(jī)制和積極的療效和安全性結(jié)果，表現(xiàn)出很高的靈活性。目前，美國(guó)、歐盟、加拿大、日本、和巴西的監(jiān)管機(jī)構(gòu)已經(jīng)具備批準(zhǔn)“不限癌種”療法的監(jiān)管通路。然而，不同監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)評(píng)估臨床活性的標(biāo)準(zhǔn)并不統(tǒng)一。例如，歐盟EMA在美國(guó)FDA批準(zhǔn)larotrectinib上市后7個(gè)月也批準(zhǔn)該療法上市，然而在考量這一批準(zhǔn)時(shí)，使用的數(shù)據(jù)是基于102名患者的臨床數(shù)據(jù)。美國(guó)FDA的加速批準(zhǔn)是基于55名患者的臨床數(shù)據(jù)。

能否獲得“不限癌種”適應(yīng)癥批準(zhǔn)，臨床試驗(yàn)中注冊(cè)的癌癥種類的數(shù)目是一個(gè)很關(guān)鍵的因素。例如，支持Keytruda獲批的臨床試驗(yàn)中包含了15種癌癥類型，而支持larotrectinib獲批的研究包含了17種癌癥類型，它們包含了常見(jiàn)和罕見(jiàn)的癌癥類型。

然而即便如此，這些早期試驗(yàn)招募的患者無(wú)法代表所有攜帶微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高（MSI-H）表型或NTRK基因融合的癌癥患者。這一局限意味著上市后研究和觀察的結(jié)果非常重要。如果在后續(xù)研究中，這些“不限癌種”療法在特定癌癥種類中表現(xiàn)不佳，那么監(jiān)管機(jī)構(gòu)應(yīng)該對(duì)“不限癌種”適應(yīng)癥的批準(zhǔn)做出什么樣的修改，是監(jiān)管機(jī)構(gòu)需要考慮的問(wèn)題。

潛在“不限癌種”療法靶點(diǎn)

除了上面提到的NTRK基因融合，RET基因融合和突變，以及MSI-H和腫瘤突變負(fù)荷高的生物標(biāo)志物以外。目前，多種其它生物標(biāo)志物被用于開發(fā)“不限癌種”療法，具體信息請(qǐng)見(jiàn)下表：

作者表示，目前，安進(jìn)公司和Mirati Therapeutics公司靶向KRAS G12C的KARS抑制劑都在治療攜帶KRAS G12C突變的NSCLC患者中表現(xiàn)出了良好的活性，然而在治療攜帶KRAS G12C突變的其它癌癥類型中表現(xiàn)出的活性欠佳。這些試驗(yàn)仍然處于早期階段，因此在現(xiàn)階段根據(jù)評(píng)估這些KRAS抑制劑“不限癌種”的潛力為時(shí)尚早。

此外，在靶向HER2表達(dá)腫瘤方面，阿斯利康和第一三共聯(lián)合開發(fā)的抗體偶聯(lián)藥物Enhertu近日連續(xù)獲得FDA授予的突破性療法認(rèn)定，治療表達(dá)HER2的NSCLC和胃癌患者。在今年的ASCO年會(huì)上，Enhertu在治療這些患者的初步臨床數(shù)據(jù)也展現(xiàn)出了良好的療效。雖然目前兩家公司的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)是針對(duì)特定腫瘤類型，不過(guò)它們的研發(fā)計(jì)劃中也將探索Enhertu作為“不限癌種”的HER2靶向療法。

結(jié)語(yǔ)

綜述的作者表示，隨著我們對(duì)致癌的分子機(jī)制和免疫因素的進(jìn)一步了解，基于分子生物學(xué)變化對(duì)腫瘤的重新分類正在開創(chuàng)一個(gè)“不限癌種”的藥物開發(fā)新時(shí)代。這帶來(lái)創(chuàng)新機(jī)遇的同時(shí)，也意味著我們需要克服多種挑戰(zhàn)。

臨床試驗(yàn)主方案（master protocol）方面的創(chuàng)新，尤其是籃子試驗(yàn)的應(yīng)用，為“不限癌種”療法提供了合適的統(tǒng)計(jì)學(xué)設(shè)計(jì)。然而，過(guò)去幾年里開發(fā)生物標(biāo)志物驅(qū)動(dòng)藥物的經(jīng)驗(yàn)表明，特定精準(zhǔn)療法的活性可能存在組織特異性，這意味著“不限癌種”藥物開發(fā)并不適用于所有未來(lái)腫瘤學(xué)藥物。因此，無(wú)論是研究人員、醫(yī)藥公司、還是監(jiān)管人員，都應(yīng)該認(rèn)識(shí)到“不限癌種”藥物開發(fā)帶來(lái)的新增復(fù)雜性和不確定性。這需要學(xué)術(shù)界、工業(yè)界以及監(jiān)管機(jī)構(gòu)的利益攸關(guān)方展開多方對(duì)話，共同改善未來(lái)藥物批準(zhǔn)的框架。