對于受到COVID-19大流行影響的臨床試驗(yàn)，申辦方應(yīng)如何借助統(tǒng)計(jì)學(xué)工具，在做到在數(shù)據(jù)應(yīng)收盡收的同時(shí)，維持試驗(yàn)的完整性，減輕COVID-19公共衛(wèi)生緊急狀態(tài)對臨床試驗(yàn)的影響，把損失降到最小。

6月17日，F(xiàn)DA發(fā)布立即生效的《行業(yè)指南：COVID-19突發(fā)公共衛(wèi)生事件期間臨床試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)學(xué)考慮要點(diǎn)》，為受到COVID-19大流行影響的臨床試驗(yàn)申辦方提供相應(yīng)的實(shí)操建議。

這份指南文件，遵循FDA發(fā)布的在流感大流行期間進(jìn)行臨床試驗(yàn)的指南。FDA于今年3月18日發(fā)布在COVID-19大流行期間開展臨床試驗(yàn)的指南，之后多次修訂、更新。但這份面向行業(yè)、研究機(jī)構(gòu)和倫理審查委員會（IRB）的主要側(cè)重于如何保護(hù)患者和減輕COVID-19大流行的影響；而6月17日新公布的統(tǒng)計(jì)學(xué)考慮要點(diǎn)指南，則側(cè)重于幫助申辦方處理試驗(yàn)變更時(shí)的統(tǒng)計(jì)學(xué)考慮要點(diǎn)。

COVID-19大流行，可能對相關(guān)臨床試驗(yàn)主要終點(diǎn)與次要終點(diǎn)的分析與解讀造成影響。在申辦方考慮對臨床試驗(yàn)做出變更的情況下，為確保能夠客觀、準(zhǔn)確地解讀臨床試驗(yàn)結(jié)果，避免帶有不確定性的統(tǒng)計(jì)量化情況發(fā)生，指南闡述了針對擬采用變更的統(tǒng)計(jì)學(xué)考慮要點(diǎn)。FDA強(qiáng)調(diào)，申辦方應(yīng)與相關(guān)的審評部門，討論所有擬采用的方案變更與統(tǒng)計(jì)學(xué)分析變更。

指南明確指出，為確保試驗(yàn)的完整性，申辦方應(yīng)前瞻性地做好計(jì)劃，以應(yīng)對COVID-19大流行對實(shí)現(xiàn)試驗(yàn)?zāi)繕?biāo)能力的影響。對于將會影響到主要或關(guān)鍵次要終點(diǎn)的變更，應(yīng)以方案修訂或器械臨床研究豁免（IDE）補(bǔ)充申請的形式提交。應(yīng)在鎖定數(shù)據(jù)庫之前，以及對揭盲中期分析進(jìn)行修改之前，更新統(tǒng)計(jì)學(xué)分析計(jì)劃。更新的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析計(jì)劃，應(yīng)反映對主要或關(guān)鍵次要終點(diǎn)分析的情況。

FDA還表示，申辦方應(yīng)避免對臨床試驗(yàn)進(jìn)行任何修改，以免對研究結(jié)果的解讀產(chǎn)生偏倚。總體上，對于盲法試驗(yàn)，基于所揭示的療效大小的信息，或基于治療臂提供的信息進(jìn)行的修改，有可能會導(dǎo)致偏倚。指南提供了對試驗(yàn)做出修改，以解決COVID-19大流行造成的影響時(shí)應(yīng)該加以考慮的數(shù)據(jù)列表。這份數(shù)據(jù)列表，包括各治療臂匯總的總結(jié)、受試者治療終止或中斷、參與者退出以及具體的試驗(yàn)終點(diǎn)的相關(guān)內(nèi)容。臨床試驗(yàn)場所關(guān)閉和供應(yīng)中斷的情況，也應(yīng)考慮在內(nèi)。此外，指南還提供了幾種設(shè)計(jì)和分析策略，用于評估受COVID-19大流行影響的試驗(yàn)中的主要和關(guān)鍵次要終點(diǎn)。

指南明確表示，在受試者層面采集具體信息至關(guān)重要。這些信息將用于闡明與COVID-19相關(guān)的基線后事件的背景、原因，例如停止治療、退出試驗(yàn)、使用替代或補(bǔ)救治療、錯(cuò)過終點(diǎn)確認(rèn)，以及采用替代終點(diǎn)確認(rèn)方法。指南同時(shí)指出，這類信息可能有助于解決潛在的偏倚，也可用于敏感性分析。指南闡述的其它策略，包括如何處理由于樣本量較小，或由于隨訪持續(xù)時(shí)間較短而導(dǎo)致的統(tǒng)計(jì)功效損失（loss of statistical power）；如何對早期停止的試驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，或在試驗(yàn)中增加臨時(shí)分析；大流行后增加入組人數(shù)或延長隨訪的注意事項(xiàng)；如何處理缺失的終點(diǎn)確定、臨床試驗(yàn)用醫(yī)藥產(chǎn)品的供應(yīng)中斷；以及需要對端點(diǎn)的定義和確定進(jìn)行修改的情況。