去年，賽諾菲新任首席執(zhí)行官Paul Hudson先生上任之后，宣布將對賽諾菲的研發(fā)構(gòu)架和研發(fā)方向做出大刀闊斧的改革。在去年12月10日舉行的投資者活動(dòng)上，Hudson先生宣布賽諾菲將集中資源對6大重點(diǎn)項(xiàng)目進(jìn)行開發(fā)，并且將研發(fā)重心轉(zhuǎn)向腫瘤學(xué)，免疫學(xué)和罕見病。如今距離這一研發(fā)轉(zhuǎn)型計(jì)劃的宣布已經(jīng)過去6個(gè)月了，賽諾菲公司在新的研發(fā)方向上有什么進(jìn)展？在COVID-19席卷全球的時(shí)候，賽諾菲新冠病毒疫苗開發(fā)的進(jìn)展如何？今日賽諾菲公司舉辦的線上研發(fā)日活動(dòng)（R&D day）中，Hudson先生，賽諾菲研發(fā)全球負(fù)責(zé)人John Reed博士等公司高管介紹了該公司最新的研發(fā)策略和管線動(dòng)態(tài)。

Hudson先生表示，賽諾菲的研發(fā)理念基于三大驅(qū)動(dòng)因素：擴(kuò)展藥物發(fā)現(xiàn)的技術(shù)平臺，深耕疾病的信號通路，不懈地以患者為中心。下面我們來看一看該公司這三個(gè)驅(qū)動(dòng)因素帶來了哪些進(jìn)展。

擴(kuò)展藥物發(fā)現(xiàn)的技術(shù)平臺

目前，人體的蛋白組中仍然有85%的蛋白無法用傳統(tǒng)方法靶向，這意味著要靶向這些“不可成藥”的靶點(diǎn)，需要多種新的技術(shù)平臺。驅(qū)動(dòng)賽諾菲公司研發(fā)的重要因素之一是擴(kuò)展能夠用于靶向這些困難靶點(diǎn)的技術(shù)平臺。在研發(fā)日上重點(diǎn)介紹的技術(shù)平臺包括多特異性抗體平臺，納米抗體平臺，和該公司斥資2.5億美元收購的Synthorx公司的合成生物學(xué)平臺。

多特異性抗體平臺

在多特異性抗體方面，賽諾菲高管介紹了三特異性T細(xì)胞激活平臺。通常激活T細(xì)胞的雙特異性T細(xì)胞銜接蛋白（T cell engagers）的一端與腫瘤表面的靶點(diǎn)相結(jié)合，另一端與T細(xì)胞表面的CD3受體相結(jié)合。這種分子雖然可以激活T細(xì)胞，但是在沒有同時(shí)激活共刺激信號通路的情況下，它們同時(shí)會誘發(fā)T細(xì)胞激活導(dǎo)致的細(xì)胞死亡。這在一定程度上限制了T細(xì)胞的抗癌活性。

賽諾菲開發(fā)的三特異性T細(xì)胞銜接蛋白除了與CD3受體結(jié)合，還攜帶了與共刺激受體CD28結(jié)合的蛋白域，同時(shí)激活CD28信號通路可以促進(jìn)激活后T細(xì)胞的生存以及產(chǎn)生“T細(xì)胞記憶”。

同時(shí)，CD28還在多種骨髓瘤細(xì)胞和血液癌癥細(xì)胞表面表達(dá)，這種三特異性抗體有可能通過靶向腫瘤細(xì)胞表面表達(dá)的兩種不同靶點(diǎn)來改善對腫瘤細(xì)胞的靶向作用。

基于這一技術(shù)平臺開發(fā)的SAR442257是一款靶向CD38的三特異性抗體。它在體外試驗(yàn)中表現(xiàn)出比CD38單克隆抗體高1000~10000倍的骨髓瘤細(xì)胞殺傷活性。這款三特異性抗體已經(jīng)進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，治療復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤（MM）和非經(jīng)典霍奇金淋巴瘤（NHL）患者。

合成生物學(xué)平臺通過擴(kuò)展基因編碼產(chǎn)生更多樣的蛋白藥物

賽諾菲公司收購的Synthorin公司的技術(shù)平臺通過設(shè)計(jì)出一雙全新的堿基對（X-Y），大幅度擴(kuò)展了編碼氨基酸的密碼子（codons）數(shù)目。利用這一系統(tǒng)，研究人員可以在蛋白中定位引入非天然氨基酸，從而精準(zhǔn)改善蛋白藥物的性質(zhì)和功能。

利用這一平臺，賽諾菲開發(fā)出精準(zhǔn)激活I(lǐng)L-2信號通路的IL-2蛋白。IL-2通過與不同的受體相結(jié)合，能夠介導(dǎo)作用相反的下游反應(yīng)。當(dāng)它與由βγ鏈構(gòu)成IL-2受體結(jié)合時(shí)，能夠激活CD8陽性T效應(yīng)細(xì)胞和天然殺傷細(xì)胞（NK），從而促進(jìn)抗癌免疫反應(yīng)。這也是多家生物醫(yī)藥公司開發(fā)IL-2信號通路激動(dòng)劑的原因。然而，IL-2與αβγ鏈構(gòu)成的受體結(jié)合時(shí)會導(dǎo)致CD4陽性的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）的增殖，它可能抑制抗癌免疫反應(yīng)，而且這一信號通路會引發(fā)嗜酸性粒細(xì)胞的增殖，導(dǎo)致其它毒副作用。這是IL-2信號通路激動(dòng)劑研發(fā)需要克服的重要障礙。

Synthorin公司的技術(shù)平臺通過將IL-2蛋白中的特定氨基酸替換成非天然氨基酸，在蛋白的指定位點(diǎn)引入聚乙二醇修飾。這些在特定部位引入的聚乙二醇鏈能夠阻礙IL-2與IL-2受體α鏈的結(jié)合，從而特異性促進(jìn)具有抗癌作用的CD8陽性T細(xì)胞和NK細(xì)胞的增殖。同時(shí)它不會促進(jìn)具有免疫抑制作用的Treg細(xì)胞的增殖，以及導(dǎo)致其它副作用的嗜酸性粒細(xì)胞反應(yīng)。

在非人靈長類動(dòng)物模型中，基于這一平臺開發(fā)的THOR-707能夠在刺激淋巴細(xì)胞增殖的同時(shí)，不刺激嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)目的增加。與之相比，天然IL-2蛋白aldesleukin同時(shí)提高了淋巴細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞的水平。目前，這一款在研療法已經(jīng)進(jìn)入人體臨床試驗(yàn)，初步結(jié)果顯示它具有良好的安全性，并且展示出積極的生物標(biāo)志物數(shù)據(jù)。賽諾菲認(rèn)為，這款在研療法可能成為“best-in-class”的IL-2信號通路特異性激動(dòng)劑。

除了改造IL-2以外，Synthorx的技術(shù)平臺還可以用于改良多種臨床期在研療法的特性。

深耕疾病信號通路

賽諾菲公司在免疫學(xué)和單基因疾?。╩onogenic disorders）方面已經(jīng)有豐富的經(jīng)驗(yàn)。在研發(fā)日活動(dòng)中，該公司的高管表示，通過加深對與這些疾病相關(guān)的信號通路的理解，研究人員能夠不斷擴(kuò)展在研療法的適用范圍，其中一個(gè)范例就是該公司的葡糖神經(jīng)酰胺合成酶（GCS）抑制劑venglustat。這款能夠穿越血腦屏障的口服GCS抑制劑，在治療多種由于糖鞘脂（GSL）代謝途徑中代謝酶出現(xiàn)基因突變而導(dǎo)致的溶酶體貯積癥（lysosome storage disorder, LSD）方面已經(jīng)顯示出療效，其中包括3型戈謝?。℅aucher disease type 3）和法布里?。‵abry disease）等罕見疾病。

然而，通過對糖鞘脂代謝途徑中的信號通路的分析，研究人員發(fā)現(xiàn)在編碼葡萄糖腦苷脂酶（GBA）的基因出現(xiàn)突變帕金森病患者中，由于GBA的缺失，患者大腦中的GSL積累會引發(fā)α突觸核蛋白的積聚。Venglustat能夠降低患者血漿和腦脊液中的GSL水平，從而有望成為首款改變這類帕金森病患者疾病進(jìn)程的創(chuàng)新療法。

而且，溶酶體通路缺陷在帕金森病患者的疾病進(jìn)展中處于重要位置。通過抑制GCS來調(diào)控GSL水平有可能改善溶酶體和神經(jīng)細(xì)胞功能，減少α突觸核蛋白引發(fā)的神經(jīng)毒性。FDA已經(jīng)建議賽諾菲在檢驗(yàn)venglustat治療帕金森病的3期臨床試驗(yàn)中納入具有糖鞘脂病理學(xué)的特發(fā)性帕金森病患者。

以患者為中心

在解釋以患者為中心的研發(fā)策略時(shí)，賽諾菲高管給出了該公司開發(fā)治療血友病創(chuàng)新療法的例子。對于血友病患者來說，目前雖然有凝血因子和非凝血因子療法可供選擇，但是他們?nèi)匀恍枰谥委熦?fù)擔(dān)和療法提供的保護(hù)水平之間權(quán)衡。能夠提供較高保護(hù)水平，讓患者接近正常生活的治療方法需要每周多次接受治療，而不用頻繁給藥的療法提供的保護(hù)水平又不夠高，讓他們無法從事很多劇烈活動(dòng)。

賽諾菲公司開發(fā)創(chuàng)新療法的目標(biāo)是超越目前上市療法的局限性。該公司開發(fā)的BIVV01是一款治療A型血友病患者的下一代凝血因子VIII替代療法。這款創(chuàng)新融合蛋白將重組凝血因子VIII與Fc、VWF和XTEN蛋白片段融合在一起，顯著延長了因子VIII的半衰期。這一改進(jìn)讓BIVV001在血液中的半衰期超過40小時(shí)，是普通重組因子VIII的三倍。它在一次注射之后，能夠讓嚴(yán)重血友病患者體內(nèi)的因子VIII水平在隨后~3.5天內(nèi)接近正常人的水平。這意味著他們可能可以像正常人一樣從事更為劇烈的體育運(yùn)動(dòng)。

而與Alnylam公司聯(lián)合開發(fā)的fitusiran是一款只用每月注射一次，就可以提供較高保護(hù)水平的RNAi療法。近日宣布的2期開發(fā)標(biāo)簽擴(kuò)展試驗(yàn)結(jié)果表明，接受這一療法治療的患者的中位年出血率（ABR）為0.86次。而且它可以治療A型和B型血友病患者，不論他們體內(nèi)是否產(chǎn)生了針對外源凝血因子的抗體。Fitusiran具有成為“best-in-class”非凝血因子療法的潛力。

此外，賽諾菲公司還在與圣拉斐爾特里松基因療法研究院（ST-TIGET）聯(lián)合開發(fā)首款基于慢病毒的體內(nèi)給藥血友病基因療法。目前研發(fā)管線中進(jìn)度較快的血友病基因療法都是基于腺相關(guān)病毒（AAV）載體。這些基因療法雖然已經(jīng)在臨床試驗(yàn)中展現(xiàn)出長期療效，但是由于很多患者體內(nèi)已經(jīng)存在針對AAV的中和抗體，他們可能并不適合接受這類基因療法的治療。而且由于AAV病毒不會整合到細(xì)胞的基因組中，轉(zhuǎn)基因表達(dá)的凝血因子水平在接受一次性治療之后會逐年降低，可能無法達(dá)到真正“治愈”效果。

而基于慢病毒的基因療法在人體中不存在已有的中和抗體，而且由于它將轉(zhuǎn)基因整合到患者細(xì)胞的基因組中，這些轉(zhuǎn)基因能夠伴隨著患者細(xì)胞的分裂而增長，從而提供“治愈”的可能。賽諾菲聯(lián)合開發(fā)的這款基因療法已經(jīng)在臨床前模型中表現(xiàn)出持久的效力，預(yù)計(jì)將在2022年進(jìn)入臨床開發(fā)階段。

在今天的研發(fā)日活動(dòng)上，賽諾菲還宣布，該公司與葛蘭素史克（GSK）聯(lián)合開發(fā)的新冠病毒重組蛋白候選疫苗的研發(fā)進(jìn)度進(jìn)一步加快，預(yù)計(jì)將在今年9月進(jìn)入臨床試驗(yàn)，最快可能在明年1月獲得潛在緊急使用授權(quán)。這一技術(shù)平臺已經(jīng)用于生產(chǎn)該公司獲批上市的流感疫苗。賽諾菲預(yù)計(jì)到2021年1月，有望生產(chǎn)1億劑疫苗，并且在2021年將產(chǎn)能擴(kuò)展到每年生產(chǎn)10億劑疫苗。

“基于創(chuàng)新技術(shù)平臺，以及從患者需求和疾病信號通路中獲得的洞見，我們大幅度加快了6大重點(diǎn)開發(fā)項(xiàng)目的研發(fā)投入，“賽諾菲首席執(zhí)行官Paul Hudson先生在新聞稿中指出：”自從去年12月以來，我們已經(jīng)在擴(kuò)展變革性藥物研發(fā)管線方面取得重大進(jìn)展。我們獨(dú)特的研發(fā)策略將幫助賽諾菲達(dá)到為患者提供改變醫(yī)療范式的療法和疫苗的目標(biāo)?！?