Axsome Therapeutics是一家臨床階段的生物制藥公司，專注于開(kāi)發(fā)治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）疾病的創(chuàng)新療法。近日，該公司宣布，美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）已授予AXS-05（右美沙芬/安非他酮調(diào)釋劑）突破性藥物資格（BTD），用于治療阿爾茨海默氏癥（AD）激越（agitation）。目前，尚無(wú)藥物被批準(zhǔn)用于治療AD激越。

值得一提的是，這是AXS-05被美國(guó)FDA第二次授予BTD。此前，F(xiàn)DA已授予AXS-05治療重度抑郁癥（MDD）的BTD，以及治療難治性抑郁癥（TRD）和AD激越的快速通道資格（FTD）。

BTD是FDA在2012年創(chuàng)建的一個(gè)新藥評(píng)審?fù)ǖ?，旨在加快開(kāi)發(fā)及審查用于治療嚴(yán)重或威及生命的疾病并且有初步臨床證據(jù)表明該藥與現(xiàn)有治療藥物相比能夠?qū)嵸|(zhì)性改善病情的新藥。獲得BTD的藥物，在研發(fā)時(shí)能得到包括FDA高層官員在內(nèi)的更加密切的指導(dǎo)，保障在最短時(shí)間內(nèi)為患者提供新的治療選擇。

阿爾茨海默氏癥（AD）是最常見(jiàn)的癡呆癥類型，其特點(diǎn)是認(rèn)知能力下降，行為和心理癥狀包括躁動(dòng)。在70%的AD患者中可觀察到激越，這與認(rèn)知能力的加速下降、養(yǎng)老院的早期安置和死亡率的增加有關(guān)。臨床研究顯示，與安慰劑相比，AXS-05可快速、實(shí)質(zhì)性、顯著改善AD患者的激越。

AXS-05是一種新型、口服、專有的NMDA受體拮抗劑，具有多模式活性，目前正處于臨床開(kāi)發(fā)，用于治療抑郁癥和其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）疾病。AXS-05由右美沙芬（dextromethorphan）和安非他酮（bupropion）的專有配方和劑量組成，并采用了Axsome公司的代謝抑制技術(shù)。

AXS-05的右美沙芬組分是一種非競(jìng)爭(zhēng)性N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體拮抗劑，也被稱為谷氨酸受體調(diào)節(jié)劑，這是一種新的作用機(jī)制，這意味著它的作用與目前可用的大多數(shù)抑郁癥藥物不同。AXS-05的右美沙芬組分也是一種sigma-1受體激動(dòng)劑、煙堿乙酰膽堿受體拮抗劑、血清素和去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制劑。AXS-05的安非他酮成分可提高右美沙芬的生物利用度，是一種去甲腎上腺素和多巴胺再攝取抑制劑和一種煙堿乙酰膽堿受體拮抗劑。AXS-05擁有40多項(xiàng)美國(guó)和國(guó)際專利，保護(hù)期直至2034年。

目前，AXS-05已在阿爾茨海默激越、抑郁癥、戒煙試驗(yàn)中證明了其有效性。此外，AXS-05在阿爾茨海默激越和抑郁癥中與陽(yáng)性藥物和安慰劑對(duì)照組相比均顯示出快速起效。

Axsome首席執(zhí)行官Herriot Tabuteau醫(yī)學(xué)博士表示：“此次BTD是開(kāi)發(fā)AXS-05治療AD激越的一個(gè)重要里程碑。AD激越是一種嚴(yán)重、普遍和衰弱的疾病，目前還沒(méi)有批準(zhǔn)的治療方案。此次也是AXS-05獲得的第二個(gè)BTD，強(qiáng)調(diào)了AXS-05在解決多個(gè)難以治療的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中未滿足醫(yī)療需求方面的潛力。我們期待著在未來(lái)幾個(gè)月與FDA合作，推進(jìn)AXS-05治療AD激越的研發(fā)?！?

此次BTD，基于II/III期ADVANCE-1研究的數(shù)據(jù)。這是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、對(duì)照、多中心、美國(guó)試驗(yàn)，旨在評(píng)估AXS-05治療AD激越的療效和安全性。該研究中，有366例患者隨機(jī)接受AXS-05（劑量遞增至45mg/105mg，每天2次）、安非他酮（劑量遞增至105mg，每日2次）、安慰劑，持續(xù)治療5周。主要療效指標(biāo)是柯恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表（CMAI，簡(jiǎn)稱柯氏量表）。CMAI是一個(gè)由29項(xiàng)照顧者評(píng)定的量表，用于評(píng)估癡呆患者與激越相關(guān)的行為的頻率，包括過(guò)度的運(yùn)動(dòng)活動(dòng)（如踱步不安）、言語(yǔ)攻擊（如尖叫和喊叫）和身體攻擊（如抓、推和打）。

今年4月底，Axsome公司宣布，ADVANCE-1試驗(yàn)達(dá)到了主要終點(diǎn)。數(shù)據(jù)顯示，在第5周，與安慰劑組相比，AXS-05組患者CMAI總分在統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著降低：AXS-05組從基線平均降低15.4分、安慰劑組平均降低11.5分（p=0.010）。這些結(jié)果代表著，AXS-05組的平均百分比從基線水平降低為48%，而安慰劑組的平均百分比降低為38%。AXS-05在CMAI總分上也優(yōu)于安非他酮（p＜0.001），證實(shí)了藥物中的右美沙芬成分的貢獻(xiàn)。

AXS-05能迅速改善激越癥狀。從第2周開(kāi)始AXS-05對(duì)CMAI總分的改善在數(shù)值上優(yōu)于安慰劑，僅在使用AXS-05完整劑量后一周即第3周達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性（p=0.007）。

與安慰劑組相比，AXS-05組患者在CMAI方面獲得臨床應(yīng)答的比例（73% vs 57%，p=0.005）在統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著增加，臨床應(yīng)答定義為較基線水平提高30%或更高。這些結(jié)果與臨床醫(yī)生使用改良的阿爾茨海默病協(xié)作研究-臨床改變總體印象量表(mADCS-CGIC)測(cè)量的整體評(píng)估變化一致。與安慰劑相比，AXS-05顯示出在統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著改善激越（p=0.036）。

該試驗(yàn)中，AXS-05的耐受性良好。AXS-05組最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為嗜睡（AXS-05組為8.2%，安非他酮組為4.1%，安慰劑組為3.2%）、頭暈（分別為6.3%，10.2%，3.2%）和腹瀉（分別為4.4%，6.1%，4.4%）。在AXS-05、安非他酮和安慰劑組中，因不良事件而停藥的比率分別為1.3%、2.0%和1.3%。在接受AXS-05治療的患者中，3.1%的患者出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件，而安非他酮和安慰劑治療的患者分別為8.2%和5.7%。任何治療組均未發(fā)現(xiàn)與研究藥物相關(guān)的嚴(yán)重不良事件。安慰劑組有1例死亡，安非他酮組有1例死亡，AXS-05組無(wú)1例死亡。小型精神狀態(tài)檢查（MMSE）是一種廣泛應(yīng)用的一般認(rèn)知功能測(cè)量方法，沒(méi)有證據(jù)顯示接受AXS-05治療的患者認(rèn)知能力下降。AXS-05治療與鎮(zhèn)靜無(wú)關(guān)。

原文出處：Axsome Therapeutics Receives FDA Breakthrough Therapy Designation for AXS-05 for the Treatment of Alzheimer’s Disease Agitation