端午節(jié)前（6月24日），CDE一如既往發(fā)布重要文件，即“關(guān)于公開征求《化學(xué)藥品改良型新藥臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》意見的通知”。意見稿的征求，補(bǔ)充了國內(nèi)改良型新藥開發(fā)過程的重要空白。筆者在舉例解讀本次征求意見稿的同時(shí)，也根據(jù)自身的工作經(jīng)驗(yàn)，談?wù)剬Ω牧夹托滤庨_發(fā)的理解。

CDE對本次指導(dǎo)原則的起草過程

NO.1~改良型新藥的定義

改良型新藥，是在已知活性成分API的基礎(chǔ)上，對其結(jié)構(gòu)、劑型、處方工藝、給藥途徑、適應(yīng)癥等進(jìn)行優(yōu)化；同時(shí)被改良藥品的結(jié)合靶點(diǎn)、作用機(jī)制、藥效學(xué)數(shù)據(jù)、人體藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)、有效性證據(jù)和安全性特征均較為明確；具有明顯臨床優(yōu)勢的藥品。

PS：改良型新藥于國內(nèi)申報(bào)為化藥2類，但實(shí)際上，國內(nèi)許多化學(xué)1類新藥，本質(zhì)上即為改良型新藥，但憑借“全新”的化學(xué)結(jié)構(gòu)，大都按照1類新藥來注冊申報(bào)。這樣的好處是，可以擁有更具創(chuàng)新的品牌影響。但弊端是，不能按照更為合理的注冊申報(bào)程序來走，過程中難免投入巨大，存在一定的資源浪費(fèi)。

NO.2~“藥學(xué)一部”牽頭起草

本次《化學(xué)藥品改良型新藥臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》，是由化藥臨床一部牽頭，自2020年4月啟動(dòng)，2020年5月形成初稿，經(jīng)藥審中心內(nèi)部討論，技術(shù)委員會(huì)審核，征求部分申請人意見后，形成征求意見稿。

PS：藥學(xué)一部主要負(fù)責(zé)化學(xué)藥物新藥、改良型新藥和原研藥品未在國內(nèi)上市的仿制藥、原研進(jìn)口藥臨床試驗(yàn)申請、上市申請及其他申請的藥學(xué)技術(shù)審評工作；負(fù)責(zé)擬訂并實(shí)施相關(guān)技術(shù)審評指導(dǎo)原則；承辦中心交辦的其他事項(xiàng)。

圖1.1：我國CDE組織機(jī)構(gòu)

本次指導(dǎo)原則對改良型新藥的“3大要求”

簡而言之，即“更加有效、更加安全、更加依從”。

NO.1~更加有效

化藥改良新藥的有效性優(yōu)勢可以表現(xiàn)在通過改良已上市藥品，在境內(nèi)已上市藥品獲批的適應(yīng)癥中提高有效性~如某抗腫瘤化藥的改良型新藥，通過劑型優(yōu)化，其客觀緩解率顯著提高并轉(zhuǎn)化為生存獲益，認(rèn)為是明確的療效優(yōu)勢；或者改良后藥品用于境內(nèi)已上市藥品未獲批的適應(yīng)癥，與該適應(yīng)癥的標(biāo)準(zhǔn)治療相比，具有明顯的臨床獲益，如果該適應(yīng)癥尚無標(biāo)準(zhǔn)治療，通過安慰劑對照等試驗(yàn)確證化藥改良新藥的臨床獲益也是明確的療效優(yōu)勢。

PS：更加有效，尤其是通過制劑學(xué)的深耕，有時(shí)會(huì)得到意想不到的技術(shù)效果，從而在臨床過程中降低劑量，尤其對于極為昂貴的原料藥，制造成本會(huì)成倍降低，故無論從有效性方面出發(fā)，還是從經(jīng)濟(jì)學(xué)角度，都是新藥上市后改良過程中可持續(xù)研究的一項(xiàng)工作。

NO.2~更加安全

化藥改良新藥的安全性優(yōu)勢通常是與境內(nèi)已上市藥品對比，在不降低療效、不增加新的重要安全性風(fēng)險(xiǎn)的前提下，取得了具有臨床意義的安全性優(yōu)勢，如某降壓藥的改良型新藥，通過結(jié)構(gòu)修飾后其選擇性更好，使得其在未降低血壓控制、未增加遠(yuǎn)期心血管事件的前提下，顯著改善了腎臟毒性；如某抗腫瘤化學(xué)藥，通過改良處方工藝后，由靜脈給藥改為皮下給藥，在不降低療效的同時(shí)，顯著改善了靜脈給藥的嚴(yán)重神經(jīng)毒性。

PS：安全性的增加，具有的臨床意義巨大！許多藥物的不良反應(yīng)，都是依賴于劑量及其在體內(nèi)的積累；安全性的增加，可以使患者免于不停換藥的苦惱，以及藥物的二次傷害；與此同時(shí)，對主要疾病的控制更是極為有利。如激素類藥物、免疫調(diào)節(jié)藥物等，大都有安全性方面的臨床改進(jìn)需求。

NO.3~更加依從

化藥改良新藥依從性方面的優(yōu)勢是指改良后的新藥更便于患者使用。例如對于需要長期皮下給藥的患者，通過制劑技術(shù)的改良，使得人體藥代動(dòng)力學(xué)的釋放特征變化，用藥方案由原來每天一到兩次注射改良為每周一次注射，顯著提高患者用藥的依從性。

PS：提高依從性，是改良型新藥非常重要的技術(shù)效果。許多上市藥物，尤其是慢性病治療藥物（如高血壓、糖尿?。?，其上市后的再開發(fā)，許多都是針對于長效，以增加患者的用藥依從。

舉例：具體解釋“有效、安全、依從”

很多時(shí)候，改良型新藥在有效性、安全性和依從性方面，是疊加存在的；如在有效性大大增加的基礎(chǔ)上，劑量有時(shí)會(huì)大大降低，安全性更好的概率就相對增加；而安全性更好的基礎(chǔ)上，通常患者會(huì)有更好的用藥體驗(yàn)，依從性自然會(huì)大大增加。下面介紹幾個(gè)經(jīng)典的改良型新藥。

NO.1~紫杉醇&脂質(zhì)體/白蛋白發(fā)力！

紫杉醇，是FDA批準(zhǔn)的首個(gè)源于天然植物的化學(xué)藥物。紫杉醇注射劑(Taxol，1992年上市)是全球第1個(gè)上市的紫杉醇制劑，為BMS公司創(chuàng)造了＞140億美元的全球銷售額。但其溶媒中聚氧乙烯蓖麻油導(dǎo)致的不良反應(yīng)發(fā)生率較高，嚴(yán)重限制了其臨床應(yīng)用。2003年我國CFDA批準(zhǔn)南京綠葉公司研制的紫杉醇脂質(zhì)體-力撲素(Liposome)上市，在減輕毒副作用方面取得一定進(jìn)展，并具備一定的緩釋靶向功能。2005年美國FDA批準(zhǔn)紫杉醇白蛋白復(fù)合物Abraxane上市，在依從性及有效性方面較Taxol有很大改進(jìn)，臨床應(yīng)用倍受青睞，2015年Abraxane全球銷售額即近于10億美元。

NO.2~利培酮&上市后5次改良開發(fā)！

利培酮，臨床用于治療急、慢性精神分裂癥，1993年首次上市為利培酮片常規(guī)制劑，后續(xù)進(jìn)行了5次改良型新藥的研發(fā)。1996年利培酮口服液上市(速釋制劑)，2003年利培酮口崩片上市(速釋制劑)、同年利培酮長效注射劑上市(長效制劑，2周1次)，2006年帕利哌酮緩釋片上市(利培酮代謝產(chǎn)物的緩釋制劑，1次/日)，2009年棕櫚酸帕利哌酮長效注射液上市(利培酮代謝產(chǎn)物前藥的長效制劑，每月1次)，2015年棕櫚酸帕利哌酮超長效注射液上市(3個(gè)月1次)。在利培酮常規(guī)制劑的專利懸崖后，改良型利培酮系列產(chǎn)品迎來了突飛猛進(jìn)的增長。

明確臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)與評價(jià)

在上述定義及舉例之后，改良型新藥的臨床評價(jià)如何開展，才是藥品開發(fā)工作者最為關(guān)心的實(shí)打?qū)嵉膬?nèi)容。

具體問題具體分析，本次指導(dǎo)原則明確指出：“根據(jù)目標(biāo)不同，應(yīng)分類闡述臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)與評價(jià)考慮；化藥改良新藥可具有下述一種或多種優(yōu)勢，在研發(fā)設(shè)計(jì)中應(yīng)依據(jù)主要優(yōu)勢綜合考慮試驗(yàn)設(shè)計(jì)”。有效性、安全性、依從性3方面的具體臨床方案實(shí)施見下圖。

附表1：《指導(dǎo)原則》&臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)與評價(jià)摘要

臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)評價(jià)&實(shí)操舉例

這里我們主要介紹下美國FDA對于改良型新藥的審批案例。美國FDA對于改良型新藥的審批歷史，最為值得國內(nèi)借鑒。下述所介紹的例子即在505(b)(2)的基礎(chǔ)上，對改良型產(chǎn)品的審批要求。

NO.1~雙氯芬酸鉀水溶粉末

FDA批準(zhǔn)的雙氯芬酸類產(chǎn)品劑型主要是片劑、滴眼劑、局部藥用凝膠，而雙氯芬酸鉀水溶粉末口服藥物，是將雙氯芬酸鉀混合藥物輔料，制作成更迎合患者口味的沖劑形式（依從性）。其開發(fā)過程，一方面，通過援引已有藥品安全性數(shù)據(jù)，使得新劑型免除了非臨床藥理、毒理學(xué)的重復(fù)研究；另一方面，通過開展藥物代謝的對比研究，也說明了新劑型與已有產(chǎn)品在藥物長期安全性方面的關(guān)聯(lián)性，論證了援引的可靠性。

NO.2~膽酸膠囊Cholbam

上市之前，F(xiàn)DA并未批準(zhǔn)類似的化學(xué)分子實(shí)體，鑒于Cholbam是將人體內(nèi)部的膽酸恢復(fù)到健康水平的人體內(nèi)源性物質(zhì)，同時(shí)結(jié)合文獻(xiàn)數(shù)據(jù)結(jié)果，F(xiàn)DA減免了部分藥物安全相關(guān)非臨床、臨床研究。在非臨床研究方面，僅要求補(bǔ)充如下數(shù)據(jù)：長期毒性試驗(yàn)、基因毒性試驗(yàn)、單一物種致癌性試驗(yàn)、生殖及成長期毒性試驗(yàn)。在臨床療效性證明方面，初始申報(bào)中僅包含一項(xiàng)自發(fā)開展的臨床研究（論證SED）以及來自于文獻(xiàn)（論證PD）的療效數(shù)據(jù)，還不足以支持PD病癥的治療證明。申請人在FDA要求下，在文獻(xiàn)研究的基礎(chǔ)上，拓展了臨床研究以補(bǔ)充PD適應(yīng)證的療效論證。

小結(jié)

以上即為筆者對于改良型新藥的舉例解讀和些許體會(huì)。筆者對于國內(nèi)改良型新藥注冊申報(bào)的觀察監(jiān)測已達(dá)數(shù)年，總的來說，國內(nèi)對于改良型新藥的注冊申報(bào)較1類/3類而言，少很多，且暫未有重磅品種產(chǎn)出！這種情況，不僅與改良型新藥的注冊分類有關(guān)，很多時(shí)候也與如何掌控開發(fā)過程中的“度”以及尋找正確開發(fā)的方向有關(guān)。也許正是因?yàn)樯鲜鲈虻姆e累，國家終于組織藥審專家對此進(jìn)行指導(dǎo)。且同時(shí)，需要強(qiáng)調(diào)的是，改良型新藥對于新藥開發(fā)技術(shù)的依賴，非常強(qiáng)，從一定側(cè)面上，也反應(yīng)了一個(gè)國家新藥二次開發(fā)的真正實(shí)力！

參考：

1. http://www.cde.org.cn/官網(wǎng)

2. http://www.cde.org.cn/news.do?method=viewInfoCommon&id=315162

3. 關(guān)于公開征求《化學(xué)藥品改良型新藥臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》意見的通知

4. 美國505(b)(2)路徑對我國改良型新藥政策改革的啟示

5. 中國改良型新藥的特點(diǎn)及未來發(fā)展

6. 改良型制劑：不平坦的創(chuàng)新之路

7. 改良型新藥非臨床研究的一般考慮及需要關(guān)注的問題