小細(xì)胞肺癌（SCLC）

小細(xì)胞肺癌是肺癌家族中惡性程度很高的一種亞型，約50％~70％的SCLC患者對(duì)初始化療有反應(yīng)，但大多數(shù)的SCLC患者在初始治療后會(huì)出現(xiàn)復(fù)發(fā)及耐藥。截至目前，F(xiàn)DA批準(zhǔn)的唯一可作為小細(xì)胞肺癌二線治療方案的藥物是拓?fù)涮婵?，但是其中位總生存期（OS）僅為6至8個(gè)月。

Lurbinectedin

Lurbinectedin是PharmaMar公司自主研發(fā)的海鞘素衍生物。其是RNA聚合酶II的抑制劑，能夠與人體細(xì)胞DNA雙螺旋共價(jià)結(jié)合。2007年，經(jīng)EMA(European Medicines Agency)批準(zhǔn)在歐洲首次上市的軟組織肉瘤的治療藥物曲貝替定(trabectedin)是海鞘素類天然產(chǎn)物首個(gè)成功上市的藥物，作用機(jī)理與Lurbinectedin類似。

2018年8月，F(xiàn)DA授予lurbinectedin孤兒藥資格，用于治療化療后進(jìn)展的小細(xì)胞肺癌患者。2020年2月，美國FDA接受了lurbinectedin的新藥申請(qǐng)。6月16日，F(xiàn)DA宣布lurbinectedin提前兩個(gè)月獲批上市，批準(zhǔn)用于治療接受鉑類藥物化療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展的復(fù)發(fā)性SCLC成人患者，這也是自1996年以來首個(gè)獲FDA批準(zhǔn)用于SCLC二線治療的新藥。

Lurbinectedin的批準(zhǔn)基于一項(xiàng)臨床II期研究數(shù)據(jù)。[1]研究納入了105例先前接受過含鉑化療方案治療的SCLC患者，入組患者接受Lurbinectedin單藥治療，每3周靜脈滴注一次，滴注時(shí)間為1小時(shí)。研究結(jié)果顯示，總體客觀緩解率（ORR）達(dá)到35.2%；疾病控制率達(dá)到68.6%，其中65%的患者腫瘤縮?。恢形怀掷m(xù)緩解時(shí)間（mDOR）為5.3個(gè)月；中位無進(jìn)展生存期（mPFS）為3.9個(gè)月；中位總生存期（mOS）為9.3個(gè)月。分組結(jié)果顯示，鉑類敏感（CTFI≥90 d）患者比鉑難治（CTFI＜90 d）患者療效更好，鉑敏感患者mPFS為4.6個(gè)月，mOS為11.9個(gè)月；鉑難治患者mPFS為2.6個(gè)月，mOS為5.0個(gè)月。

Lurbinectedin合成解析

海鞘素為一組天然生成的海洋化合物及其類似物。其最初通過分離海洋被囊類動(dòng)物加勒比海鞘的提取物來制備，需要一噸海鞘才能獲得約1克的trabectedin。因此，尋求高效的半合成或全合成途徑是非常有意義且具有極高挑戰(zhàn)性的工作。

lurbinectedin全合成路線

上海有機(jī)化學(xué)研究所馬大為院士報(bào)道了一種lurbinectedin全合成途徑。[2]

該全合成路線以Cbz保護(hù)的(S)-酪氨酸為起始原料，根據(jù)已報(bào)道的路線制備羥基中間體2。開始的七步反應(yīng)可以輕松放大至十克級(jí)制備，總產(chǎn)率約為50％。而后，中間體2經(jīng)Pictet-Spengler反應(yīng)和(Boc)2O保護(hù)得到四氫異喹啉3，兩步總產(chǎn)率為82％。四氫異喹啉3經(jīng)氧化得到醌中間體4。

由醌中間體4經(jīng)C-H鍵活化得到苯并[1,3]二惡唑產(chǎn)物5的反應(yīng)是該路線的關(guān)鍵步驟之一。研究者對(duì)該反應(yīng)進(jìn)行了方法學(xué)探索。研究表明，在自然光以及乙 醚溶劑的條件下，該反應(yīng)能夠以中等收率獲得所需的氧化環(huán)化5。經(jīng)進(jìn)一步優(yōu)化，在藍(lán)色LED燈光源以及THF溶劑中進(jìn)行反應(yīng)，收率可以達(dá)到84%，并且反應(yīng)可在不影響收率的情況下放大至十克規(guī)模。

接下來，通過芐溴保護(hù)化合物5得到中間體6，并對(duì)其進(jìn)行Swern氧化，得到醛中間體7。根據(jù)已報(bào)道的反應(yīng)條件，醛中間體7與氨基醇2通過分子間Pictet-Spengler反應(yīng)，得到了環(huán)化產(chǎn)物8，收率為67%。而后，經(jīng)還原胺化引入所需的甲基，并用烯丙基保護(hù)苯酚基團(tuán)，以88%收率得到中間體9。中間體9經(jīng)Swern氧化、脫保護(hù)和分子內(nèi)的Strecker反應(yīng)，得到腈基產(chǎn)物10，總收率為86%。緊接著，用三氯化硼去除中間體10的兩個(gè)芐基保護(hù)基團(tuán)，得到羥基化合物11。在大規(guī)模制備(>10 g)中，研究者觀察到11出現(xiàn)了部分水解，因此添加了一些TMSCN以確保11的收率。

通過位置選擇性的角羥基化反應(yīng)，用苯硒酸酐氧化苯酚11，得到二羥基二烯酮12，將其與(R)-N-Alloc-SFm-Cys縮合，得到酯中間體13。而后，按照Corey的一鍋法進(jìn)行大環(huán)化后，以51％的產(chǎn)率獲得內(nèi)酯14。接下來，通過Pd(0)催化還原脫掉烯丙基和烯丙氧羰基保護(hù)基團(tuán)，得到胺中間體15，并進(jìn)一步被氧化生成酮酯中間體16。最終，經(jīng)Pictet-Spengler反應(yīng)和水解反應(yīng)，得到目標(biāo)產(chǎn)物lurbinectedin。

WO 2003014127

馬大為課題組報(bào)道的全合成路線中涉及到的酮酯中間體16是氰基番紅菌素B轉(zhuǎn)化生成海鞘素743過程中的中間體，專利WO 2003014127中報(bào)道了利用該中間體合成lurbinectedin的方法。

WO 2011147828

氰基哌異丙肼B (cyanosafracin B)為通過細(xì)菌熒光假單胞菌發(fā)酵而獲得的五環(huán)抗生素。專利WO 2011147828報(bào)道了以cyanosafracin B作為初始原料制備lurbinectedin的合成路線，路線共17步。

結(jié)語

除小細(xì)胞肺癌外，Lubrinectedin同樣在多種實(shí)體腫瘤臨床中表現(xiàn)出了活性，包括鉑類耐藥的卵巢癌III期研究，針對(duì)BRCA1和BRCA2基因的轉(zhuǎn)移性乳腺癌 II期研究，以及軟組織肉瘤（尤文氏肉瘤）研究。

2019年12月，Jazz Pharmaceuticals公司與PharmaMar達(dá)成數(shù)額為10億美元的合作，獲得lurbinectedin的開發(fā)和推廣權(quán)益。國內(nèi)，2019年4月26日，綠葉制藥與Pharma Mar就Lurbinectedin達(dá)成授權(quán)研發(fā)合作協(xié)議，獲得中國開發(fā)以及商業(yè)化Lurbinectedin包括小細(xì)胞肺癌在內(nèi)的所有適應(yīng)癥的獨(dú)家權(quán)利。

我們期待該藥早日在中國上市，為小細(xì)胞肺癌患者帶來更多的福音。

參考文獻(xiàn)

1. The Lancet Oncology 2020, 21, 645-654.

2. Angewandte Chemie International Edition 2019, 58, 3972-3975.

3. WO 2003014127

4. WO 2011147828