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今天FDA給與Intercept奧貝膽酸（商品名Ocaliva）向NASH的標(biāo)簽擴(kuò)展申請(qǐng)以CRL伺候。FDA雖然沒有要求ICPT再做一個(gè)三期，但對(duì)奧貝膽酸緩解肝纖維化這個(gè)代替療效終點(diǎn)是否能平衡其瘙癢和LDL升高風(fēng)險(xiǎn)這些副作用提出質(zhì)疑、并要求提供Regenerate試驗(yàn)的更長(zhǎng)期患者數(shù)據(jù)。ICPT則大動(dòng)肝火，職責(zé)FDA評(píng)審不夠徹底、無(wú)端取消專家組評(píng)議，并說(shuō)與FDA溝通過(guò)程中后者從未提出奧貝膽酸無(wú)法通過(guò)代替終點(diǎn)加速審批上市。奧貝膽酸此前獲得FDA突破性藥物地位。受此消息影響今天ICPT遭重創(chuàng)下滑40%。藥源解析

藥源解析

今天這個(gè)申請(qǐng)是根據(jù)Regenerate試驗(yàn)的中期分析結(jié)果，這是NASH這個(gè)復(fù)雜疾病第一個(gè)、也是迄今為止唯一一個(gè)成功的三期臨床。鑒于NASH已經(jīng)成為肝移植的主要誘因、因?yàn)椴±韽?fù)雜高度有效藥物的出現(xiàn)還遙遙無(wú)期，所以投資者對(duì)這個(gè)藥物的批準(zhǔn)抱有很大希望。上個(gè)月FDA將專家組討論推遲已經(jīng)令大家比較意外、當(dāng)天股票下滑12%，現(xiàn)在想想這有點(diǎn)無(wú)病呻吟。FDA當(dāng)時(shí)說(shuō)將在一周內(nèi)確定專家組討論時(shí)間，沒想到今天直接給與CRL待遇。

奧貝膽酸是個(gè)FXR激動(dòng)劑，2014年ICPT宣稱該藥在一個(gè)283人叫做FLINT的二期臨床試驗(yàn)中因?yàn)榀熜э@著而提前終止，令其股票一天之內(nèi)漲了3倍。但后來(lái)才知道FLINT提前停止療效只是一個(gè)原因，當(dāng)時(shí)FDA還擔(dān)心LDL升高的副作用。次年經(jīng)過(guò)和FDA、EMA的討價(jià)還價(jià)，ICPT將奧貝膽酸推進(jìn)三期臨床，一級(jí)終點(diǎn)為同時(shí)改善纖維化和脂肪肝。因?yàn)閵W貝膽酸在二期臨床并未改善脂肪肝，纖維化的改善雖然達(dá)到統(tǒng)計(jì)顯著、但和安慰劑只有0.3點(diǎn)區(qū)分，所以投資者對(duì)這個(gè)高標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)并不看好、當(dāng)天ICPT下滑15%。但試驗(yàn)開始后ICPT與FDA達(dá)成協(xié)議，兩個(gè)終點(diǎn)只要達(dá)到一個(gè)即可上市、令成功率大增。但因?yàn)檫@種會(huì)議內(nèi)容不會(huì)公開、FDA也不做回應(yīng)，所以外界只能聽廠家的一面之詞，F(xiàn)DA有什么附加條件沒人知道。當(dāng)年Esperion就在FDA是否要求ETC1002做CVOT試驗(yàn)才能上市這個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題前后矛盾，令投資者一頭霧水。

后來(lái)奧貝膽酸在Regenerate試驗(yàn)中果然只有高劑量組達(dá)到改善一級(jí)纖維化患者比例這個(gè)終點(diǎn)，但低劑量組未能達(dá)到統(tǒng)計(jì)顯著區(qū)分，另一個(gè)終點(diǎn)緩解脂肪肝兩個(gè)劑量都沒有達(dá)到。雖然LDL并未成為嚴(yán)重問(wèn)題，但顯示療效的高劑量組有51%患者出現(xiàn)皮膚搔癢、9%患者因此退出試驗(yàn)。FDA可能確實(shí)說(shuō)過(guò)一個(gè)終點(diǎn)改善就可以上市，但和任何藥物一樣你得平衡風(fēng)險(xiǎn)與收益。奧貝膽酸已經(jīng)上市用于一種叫做原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC）的罕見病，但NASH是個(gè)人群更復(fù)雜、危害相對(duì)較小的疾病。PBC能用的藥物不一定NASH也能用，這個(gè)產(chǎn)品上市四年去年銷售2.5億說(shuō)明醫(yī)生和NASH患者并沒有太大動(dòng)力標(biāo)簽外使用這個(gè)藥物。

這個(gè)CRL不僅令I(lǐng)CPT損失慘重，也令整個(gè)NASH領(lǐng)域面臨的挑戰(zhàn)增加。這反映了FDA對(duì)NASH作為一個(gè)疾病嚴(yán)重程度的評(píng)估，會(huì)間接轉(zhuǎn)化成對(duì)副作用的忍耐和對(duì)療效的要求。雖然今天FDA似乎在說(shuō)纖維化改善能否轉(zhuǎn)化成患者收益存疑、并沒有要求有預(yù)后數(shù)據(jù)，但要證明任何代替指標(biāo)能轉(zhuǎn)化成收益你首先得在臨床試驗(yàn)中證明有收益。從這個(gè)角度講現(xiàn)在能改善脂肪肝的藥物如GLP激動(dòng)劑索瑪魯肽和甲狀腺beta受體激動(dòng)劑resmetirom、VK2809是否能轉(zhuǎn)化成收益也同樣存疑。如果FDA真要求NASH藥物要顯示對(duì)患者有收益而不僅是改善疾病指標(biāo)，那么NASH藥物上市難度將大大增加。對(duì)于NASH這樣一個(gè)復(fù)雜未知疾病標(biāo)準(zhǔn)太高可能會(huì)嚇退投資者，不僅單方新機(jī)理藥物投入會(huì)下降、也會(huì)影響組合療法的開發(fā)。水至清則無(wú)魚， 幾乎百戰(zhàn)百敗的大魚小蝦本來(lái)就有離開NASH這個(gè)池子的打算了，這是個(gè)需要扶持的領(lǐng)域。