IL-18是一種細胞因子，具有動員T細胞和自然殺傷細胞對抗感染的特殊作用。由于這種活性，一些制藥公司曾嘗試使用IL-18進行癌癥治療。然而，這種方法在臨床試驗中未顯示出任何益處。

耶魯大學免疫生物學和藥理學助理教授Aaron Ring說：“這對我們來說是一個重大的悖論。因為IL-18向攻擊腫瘤的免疫細胞發(fā)送了一個極其強大的炎癥信號，而先前的臨床試驗未顯示對天然IL-18的應答。這一事實使我們意識到腫瘤正在采用免疫對策?！?

Aaron Ring（圖片來源：X-MOL）

6月24日，Aaron Ring團隊在 Nature 發(fā)表了一篇論文稱，他們發(fā)現(xiàn)了一種可以阻止IL-18到達腫瘤的干擾蛋白，并且還設計了一種不會被干擾蛋白阻斷的IL-18變體，該變體能顯著減少對當前免疫療法耐藥小鼠的腫瘤。這一發(fā)現(xiàn)對于IL-18靶點以及整個細胞因子免疫治療領域來說，都具有重大的意義。

圖片來源：Nature

該研究首先通過生物信息學和免疫學實驗證實，IL-18及其受體在腫瘤浸潤淋巴細胞中的表達上調(diào)，這表明IL-18與機體抗腫瘤免疫具有相關性。

隨后，Ring團隊開始研究腫瘤是如何阻斷IL-18的。他們發(fā)現(xiàn)，在許多癌癥微環(huán)境中，有一種叫做IL-18結(jié)合蛋白（IL-18 binding protein, IL-18BP）的“假受體”高度表達，它能將IL-18誘走，阻斷IL-18與其免疫細胞上的真正受體結(jié)合并激活免疫應答的能力。

圖片來源：Nature

Ring說：“我們相信IL-18是正確的作用通路，但IL-18BP是其活性的障礙。所以我們想知道是否可以合成出一種可以克服該問題的IL-18?！?

為了解決這個問題，研究人員使用了一個叫做定向進化的方法搜索了大約3億種不同形式的IL-18突變體，以尋找只結(jié)合真正的IL-18受體而非IL-18BP的變體。在這個過程中，一個被稱為DR-18的改良版本脫穎而出，它對IL-18受體具有高結(jié)合傾向，能夠保持IL-18原有的信號激活功能而不被IL-18BP抑制。

定向進化過程示意圖。（圖片來源：Nature）

與野生型IL-18相比，DR-18在多種小鼠腫瘤模型（包括對常規(guī)免疫療法耐藥的小鼠）中顯著降低了腫瘤的生長，甚至能完全根除許多小鼠中的腫瘤。

進一步分析表明，DR-18治療改變了腫瘤的微環(huán)境。它極大的激活了腫瘤內(nèi)包括T淋巴細胞、巨噬細胞以及中性粒細胞等的多種免疫細胞。DR-18將絕大部分腫瘤浸潤CD8 T細胞重塑成強效應細胞群，減少耗竭CD8 T細胞群。此外，DR-18還能增加一種重要的干細胞樣T細胞群的數(shù)量，這些細胞群能夠維持有效的抗腫瘤反應。

據(jù)悉，這項研究的臨床轉(zhuǎn)化也在積極推進中。DR-18的全球?qū)＠?019年獲批，并授權給了Aaron Ring創(chuàng)辦的Simcha Therapeutics生物科技公司。該公司剛剛籌集了2500萬美元的A輪融資，預計將在2021年將其領先項目——人源化IL-18變體ST-067推進到臨床。

相關論文：

Ting Zhou et al, IL-18BP is a secreted immune checkpoint and barrier to IL-18 immunotherapy. Nature (2020).

參考資料：

Blocking a 'jamming signal' can unleash immune system to fight tumors (來源：Medical press)