現(xiàn)行監(jiān)管框架，對于新的個體化療法開發(fā)，有時顯得力不從心。個體化療法的不斷發(fā)展，促使監(jiān)管機(jī)構(gòu)重新思考現(xiàn)行的制藥、臨床前和臨床開發(fā)及其監(jiān)管模式，通過公立-私營部門合作，發(fā)揮監(jiān)管靈活性，使得有效的個體化療法，能夠最終服務(wù)于亟需患者。

選擇先前開發(fā)的現(xiàn)成適用的療法，用于解決個體的病癥的個體化醫(yī)療概念，已經(jīng)存在了數(shù)十年時間。但隨著分子醫(yī)學(xué)的不斷發(fā)展進(jìn)步，開始出現(xiàn)只針對一名患者或幾名患者開發(fā)的個體化療法，這些與傳統(tǒng)技術(shù)不同的技術(shù)，有望解決成千上萬種存在獨特的分子缺陷的遺傳病、獲得性疾病患者痛苦。

近日，F(xiàn)DA生物制品審評與研究中心（CBER）主任Peter Marks博士、副主任Celia Witten博士在Gene Therapy雜志發(fā)表文章指出，真正發(fā)揮定制療法的潛力，滿足嚴(yán)重病癥患者的未竟醫(yī)療需求，需要轉(zhuǎn)向能夠提供個體化治療產(chǎn)品的端對端方法，尤其是在直接使用載體基因療法、基因修飾細(xì)胞療法，以及反義寡核苷酸（ASO）基因療法的領(lǐng)域。制定監(jiān)管框架，是實現(xiàn)支持個體化醫(yī)藥產(chǎn)品開發(fā)的基礎(chǔ)，這種框架，與過去一直采用針對數(shù)以萬計或更多患者開發(fā)醫(yī)藥產(chǎn)品的方法有所不同。

隨著這一框架的發(fā)展，應(yīng)該在適當(dāng)?shù)姆妒奖尘跋?，依?jù)IND申請法規(guī)，促進(jìn)符合倫理要求和安全的患者治療。開發(fā)針對從1名到數(shù)百名潛在患者的醫(yī)藥產(chǎn)品，在不遠(yuǎn)的將來，會成為常態(tài)。上述框架的特點，決定了需要在未來的幾個月內(nèi)，相應(yīng)框架的開發(fā)將明顯提速。理想的情況，是建立在現(xiàn)有法定機(jī)構(gòu)的基礎(chǔ)上，不需要新立爐灶。對于亟需療法來講，這一新框架具有潛在的重要性，需要監(jiān)管機(jī)構(gòu)、患者、學(xué)術(shù)界、醫(yī)藥行業(yè)與其它利益攸關(guān)方攜手共進(jìn)。FDA認(rèn)識到，在相關(guān)的基因療法產(chǎn)品開發(fā)過程中，保持透明至關(guān)重要。

除了制定適用的監(jiān)管框架外，這些產(chǎn)品所面臨的其它問題，還包括確定用于患者治療之前所需的支持性臨床前證據(jù)，符合使用目的的高質(zhì)量產(chǎn)品的生產(chǎn)，以及了解在患者接受治療時應(yīng)獲取的有關(guān)疾病的特定臨床信息。另外，如果這些醫(yī)藥產(chǎn)品顯示出希望，則需要一種可持續(xù)的方式送達(dá)亟需患者，這是保證患者用上藥、用好藥所必需的。但在現(xiàn)行的商業(yè)角度下，卻難以保證。

針對使用腺相關(guān)病毒（adeno-associated virus，AAV）載體直接遞藥的基因療法的具體案例，對其它情況，例如某些基因修飾細(xì)胞療法和ASO，具有啟發(fā)性。對于AAV的具體情況，目前在制藥方面的局限，會導(dǎo)致某種程度地“剛剛好”現(xiàn)象。在這種情況中，對于患者太少或患者數(shù)量眾多的情況，目前沒有可行的商業(yè)解決方案；但對于患者人數(shù)規(guī)模適中的適應(yīng)癥，卻“剛好”有適合的商業(yè)解決方案。

數(shù)據(jù)來源：參考資料[1]，藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊制圖

目前，腺相關(guān)病毒（AAV）基因療法載體的制備生產(chǎn)產(chǎn)能，尤其適合于每年需要治療患者數(shù)為100~10000名的中等規(guī)模目標(biāo)人群。

在生產(chǎn)技術(shù)方面，目前所受到的限制，涉及到現(xiàn)有的制備生產(chǎn)AAV的表達(dá)系統(tǒng)。由于存在技術(shù)瓶頸，無法滿足更多的患者群體所需的產(chǎn)品數(shù)量。另一方面，如果患者數(shù)量過小，制備生產(chǎn)成本又成為變數(shù)，在商業(yè)上不具的可行性。另一方面，針對數(shù)百至數(shù)千名患者人群的基因療法的放大與純化的復(fù)雜性問題，已經(jīng)得到合理解決，能夠滿足中等規(guī)模目標(biāo)患者人群的需求。

但是，目前面臨載體生產(chǎn)的細(xì)胞系效率低下的難題。因此，即便在概念上可行，也無法每年生產(chǎn)出服務(wù)于成千上萬名患者的基因療法產(chǎn)品。采用AAV載體的反義基因療法或基因編輯療法，可將原蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草桿菌蛋白酶/kexin 9型（PCSK9）水平降低一半，可能成為這類廣泛適用的療法的范例。借助于這種方法，有望在發(fā)生心臟事件后，為相關(guān)的心血管疾病高風(fēng)險人群減輕風(fēng)險。

另一方面，很多罕見遺傳病往往意味著高發(fā)病率和死亡率，盡管這些罕見遺傳病影響的人群非常少，往往只有1到100名患者。與將基因療法擴(kuò)展至大量的目標(biāo)人群相比，對目標(biāo)人群為1到100名患者的相關(guān)療法的需求，可能更為緊迫。目前醫(yī)藥行業(yè)有潛力治療多種超級罕見病，但是要在如此小的目標(biāo)人群中開展臨床試驗，制備生產(chǎn)高質(zhì)量的AAV載體，可能會導(dǎo)致成本過高。此外，這類產(chǎn)品通常在學(xué)術(shù)環(huán)境中開發(fā)，即便有證據(jù)表明相關(guān)療法安全、有效，但在商業(yè)上也很難具有吸引力。因此，F(xiàn)DA一直致力于與聯(lián)邦機(jī)構(gòu)、工業(yè)界、學(xué)術(shù)界和患者權(quán)益團(tuán)體積極合作，以解決該領(lǐng)域的未竟醫(yī)療需求。FDA認(rèn)為，采用公立-私營部門合作的聯(lián)合體模式（consortium），適合于解決滿足對AAV載體基因療法與其它個體化療法的迫切需求所面臨的難題。

AAV載體基因療法的公立-私營部門合作的目的，是實現(xiàn)定制基因療法產(chǎn)品的獲得，解決嚴(yán)重的未竟醫(yī)療需求。通過公立-私營部門合作，可為關(guān)鍵問題提供端到端解決方案，將基因療法的開發(fā)和應(yīng)用限制在非常罕見的遺傳疾病中，包括通過使用創(chuàng)新的貝葉斯與適應(yīng)性臨床試驗設(shè)計，促進(jìn)相關(guān)產(chǎn)品在獲批之前與獲批之后的供給?？梢灶A(yù)期，解決個體化基因療法產(chǎn)品的需求，還將促進(jìn)相關(guān)的科學(xué)、技術(shù)和法規(guī)發(fā)展，從而可以推動整個基因療法領(lǐng)域的發(fā)展，尤其是基因組編輯領(lǐng)域的發(fā)展。

如果能夠成就一些更為具體的范例，對破解目前遇到的針對非常罕見的疾病的基因療法開發(fā)過程中的瓶頸，會很有用。首先，盡管與具體患者互動的學(xué)術(shù)研究者，通常最有能力幫助開發(fā)針對超級罕見病的療法，但在AAV生產(chǎn)或先進(jìn)產(chǎn)品開發(fā)的經(jīng)驗方面，往往有所不足。因此，如果只靠相關(guān)學(xué)者，會出現(xiàn)無法提交注冊申請文件的情況。通過聯(lián)合體的形式，制備生產(chǎn)非專有的AAV載體套件，有助于將治療與治愈遺傳疾病的構(gòu)想付諸于具體實踐，能夠增加解決未竟醫(yī)療需求的開發(fā)產(chǎn)品的數(shù)量。

其次，如果在學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)制備生產(chǎn)符合現(xiàn)行藥品生產(chǎn)質(zhì)量規(guī)范（cCMP）要求的小批量產(chǎn)品，會面臨成本和時間方面的挑戰(zhàn)；具備相關(guān)產(chǎn)能、能夠以合理的價格及時制備生產(chǎn)相關(guān)產(chǎn)品的合同制造組織（contract manufacturing organizations，CMO），鳳毛麟角，為數(shù)不多，找準(zhǔn)合適的候選者，需要下一番功夫。如果能夠在一家或幾家具備相關(guān)產(chǎn)能的設(shè)施，針對注冊申請和監(jiān)管要求，將標(biāo)準(zhǔn)化規(guī)程文件記錄到主文件中，有助于減輕與每個相關(guān)的新產(chǎn)品制備生產(chǎn)相關(guān)的監(jiān)管負(fù)擔(dān)。

第三，開發(fā)IND申請和臨床試驗方案模板，可以部分解決不熟悉注冊申請流程（例如提交IND申請流程）的學(xué)術(shù)研究者所面臨的挑戰(zhàn)。

第四，對于那些不在獲得相關(guān)治療產(chǎn)品協(xié)議規(guī)定的資質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)范圍之內(nèi)的患者，聯(lián)合體可以協(xié)助制定統(tǒng)一政策，擴(kuò)展相關(guān)療法產(chǎn)品的獲取范圍。針對非常少的人群進(jìn)行個體化治療的患者持續(xù)生產(chǎn)相關(guān)基因療法產(chǎn)品的關(guān)鍵問題，最后需要通過公立-私營部門合作來促進(jìn)。

此外，通過慎密的科學(xué)、技術(shù)規(guī)劃，基因療法最終被證明是有用的；在某種程度上，可用于規(guī)模更大的目標(biāo)患者人群的治療，在商業(yè)上，具備可行性潛力；并能夠無縫地從非專有系統(tǒng)轉(zhuǎn)換為專有系統(tǒng)。從財務(wù)的角度看，相關(guān)產(chǎn)品的對外許可（licensing-out），連同附帶開發(fā)的先進(jìn)生產(chǎn)技術(shù)的許可，會有助于上維持公立-私營部門合作關(guān)系。

最為重要的是，現(xiàn)行監(jiān)管框架，對于超級罕見病治療產(chǎn)品開發(fā)中的一些問題，有時會顯得無能為力。如果能夠解決這些相關(guān)問題，開發(fā)治療罕見病的相關(guān)療法的平均時間，預(yù)期會減少至少一半。這種方法的真正落地，可能需要監(jiān)管機(jī)構(gòu)采取更為靈活的方式。隨著越來越多的個體化產(chǎn)品正在進(jìn)入管線，解決這些挑戰(zhàn)的時機(jī)已經(jīng)成熟。

數(shù)據(jù)來源：參考資料[1]，藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊制圖

采用聯(lián)合體模式，將在具有豐富制造經(jīng)驗的場地生產(chǎn)高質(zhì)量的基因療法產(chǎn)品。通過使用模板和引用用于注冊提交的主文件，預(yù)期可以減少注冊提交的負(fù)擔(dān)，從提出治療方法到評價其作用的時間，最終將減少大約一半或更多。

制定適用的監(jiān)管框架，成功完成腺病毒相關(guān)載體（AAV）聯(lián)合體計劃，可作為開發(fā)其它個體化療法的范式，例如針對罕見癌癥所特有的多種抗原的轉(zhuǎn)基因T細(xì)胞療法，以及針對單個患者或非常罕見突變的反義寡核苷酸（ASO）基因療法。

為了讓這樣的模式在全球范圍內(nèi)獲得成功，能夠最終服務(wù)于超級罕見病患者，監(jiān)管機(jī)構(gòu)之間應(yīng)保持國際協(xié)調(diào)，允許使用在一個監(jiān)管機(jī)構(gòu)管轄區(qū)域內(nèi)開發(fā)和生產(chǎn)的個體化產(chǎn)品，以便居住在其它監(jiān)管機(jī)構(gòu)管轄區(qū)域內(nèi)的亟需患者能隨時得到相關(guān)產(chǎn)品治療。個體化或定制療法的發(fā)展，促使監(jiān)管機(jī)構(gòu)重新思考現(xiàn)行的制藥、臨床前和臨床開發(fā)及其監(jiān)管模式。最終能夠?qū)崿F(xiàn)及時交付安全有效的醫(yī)療產(chǎn)品，改變患者的生活，將實現(xiàn)大家期待已久、樂見其成的共同心愿。

參考資料：

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[7] 藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊. N-of-1藥物推動生物醫(yī)藥前沿發(fā)展. Mar 2, 2020. Retrieved Mar 2, 2020 from https://www.sohu.com/a/377069015_282570

[8] 藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊. 個體化醫(yī)療的“新篇章”：定制療法的機(jī)遇、挑戰(zhàn)和希望. Jun 12, 2020. Retrieved Jun 12, 2020 from https://www.sohu.com/a/401317634_282570