氟原子因其特有的理化性質(zhì)被認(rèn)為是氫原子、羰基、磺?；颓杌臐撛谏镫娮拥扰朋w，常被藥化界認(rèn)為是萬能鑰匙?；仡櫵幬锇l(fā)展歷史，自1955年第一個氟取代藥物——氟氫可的松獲批上市以來，F(xiàn)DA批準(zhǔn)上市的含藥物如雨后春筍般層出不窮。下面我們就來聊聊氟原子是如何獲得藥物化學(xué)家們青睞的。

圖1. 至2019年底FDA批準(zhǔn)含氟取代藥物數(shù)量，來源于參考文獻[1]

01

2020年1月-5月FDA批準(zhǔn)含氟藥物

2020年的開頭可謂是跌宕起伏，但這也阻止不了FDA的審評速度。自2020年1月以來FDA共批準(zhǔn)了22個藥物，生物藥4個，小分子化合物18個。其中9個化合物帶有F原子，占比較高，占獲批藥物的41%（表1）。

從9個藥物的結(jié)構(gòu)分析，除Fluoroestrdiol F18外，大部分比例F取代在苯環(huán)位置且已單F取代為主，如Avaprotinib、Osilodrostat等。從適應(yīng)癥角度，5個為腫瘤類藥物，1個為疼痛類藥物，1個為內(nèi)分泌相關(guān)治療藥物，其中2個藥物（FluoroestrdiolF18和Flortaucipir F18）具有特殊性，為帶18F同位素的放射診斷試劑。主要是因為18F具有正電子發(fā)射性能和較短半衰期（109.8min）的性質(zhì)，這使得其在PET成像中成了香餑餑。

綜上可見，F(xiàn)原子在結(jié)構(gòu)設(shè)計上被廣泛使用且傾向于芳香環(huán)取代，在適應(yīng)癥上具有一定的可及性和安全性。盡管時過境遷，藥化學(xué)家們對F原子依然是熱情高漲。

表1. 2020年1月-5月FDA批準(zhǔn)含氟藥物信息

數(shù)據(jù)來源：FDA官網(wǎng)

02

氟原子在藥物結(jié)構(gòu)中的作用

2.1 封閉代謝位點，提高代謝穩(wěn)定性

F是化合物代謝改造方面常用的封閉基團，這要歸功于它的鍵能和反應(yīng)活性均低于H原子，且與其他封閉基團相比，它的分子量較小，對分子大小影響較小。在藥物設(shè)計中，通常在小分子化合物中引入F，達到阻斷易氧化代謝的位點的目的，進而提高化合物的代謝穩(wěn)定性，延長藥物在體內(nèi)的作用時間[3]。常見于芳香環(huán)上引入F、甲基上的氫替換成多個F，阻止其在體內(nèi)發(fā)生代謝。

圖2. F取代封閉代謝位點

降脂藥物依折麥布就是通過封閉代謝位點優(yōu)化得到的：對先導(dǎo)化合物1進行環(huán)酰胺取代基優(yōu)化得到化合物SCH-48461。為了減少非活性代謝產(chǎn)物的產(chǎn)生提高藥物活性，根據(jù)SCH-48461代謝產(chǎn)物分析，設(shè)計合成了系列代謝相關(guān)化合物[4]，最終分別在發(fā)生苯環(huán)發(fā)生羥基化位子和去甲基化位置引入引入F，即依折麥布，達到了提高代謝穩(wěn)定性的目的。

圖3. 依折麥布研發(fā)歷程

需特別注意F原子不是你想引就引的，需考慮它的引入是否會導(dǎo)致弊大于利的結(jié)果。研究表明，F(xiàn)在某些分子上會產(chǎn)生毒性代謝產(chǎn)物氟乙酸，該代謝產(chǎn)物在大鼠、犬和人中的致死劑量分別為0.1-5mg/kg、0.05mg/kg和2-10mg/kg。已有研究者總結(jié)了可能產(chǎn)生氟乙酸的化合物結(jié)構(gòu)（見圖4），若化合物代謝過程中產(chǎn)生如下結(jié)構(gòu)需特別注意并盡量避免。

常用化療藥物5-氟尿嘧啶在體內(nèi)代謝會生成氟乙醛和氟丙二酸，進而生成氟乙酸，而作為5-氟尿嘧啶的前體藥物卡培他濱在體內(nèi)也會產(chǎn)生氟乙酸，這可能是臨床給藥過程中出現(xiàn)心臟毒性和神經(jīng)毒性的原因。

圖4. 已知氟乙酸代謝前體和5-氟尿嘧啶代謝途徑，來源于參考文獻[1]

2.2 提高親脂性，提高生物利用度

由于F原子的親脂性（π=0.14）優(yōu)于H原子這一優(yōu)勢[3]，引入F取代有助于提高化合物的親脂性，促進膜滲透，提高生物利用度。

以降糖藥物西他列汀為例[4]：在西他列汀藥物設(shè)計過程中，早期獲得了活性較好但生物利用度較低的化合物2。通過體外滲透和大鼠肝門靜脈插管研究表明是由于化合物滲透性低引起，因此將化合物2中三氮唑位置上的乙基替換為三氟甲基，提高了化合物的親脂性，使得生物利用度提高了20倍左右，進一步增加苯環(huán)F取代數(shù)目，最終得到生物利用度高達76%的DPP-IV抑制劑西他列汀[5]。

圖5. 西他列汀研發(fā)歷程

2.3 調(diào)節(jié)pKa，減少外排率

pKa隨著F取代個數(shù)的增加而減小，降低分子堿性減少外排率，需注意距離F四五個鍵以內(nèi)的中心基團均會受到影響。一項阿爾茲海默疾病相關(guān)的BACE1抑制劑開發(fā)研究中顯示[6]，引入CF3基團取代降低了分子的pKa 值并減少P-gp 外排率，從而減少分子過血腦屏障時的損失，增強腦滲透。

圖6. BACE1抑制劑

綜上可見，F(xiàn)原子在代謝、滲透吸收方面均發(fā)揮著重要作用。除此以外，作為“寶藏男孩”，F(xiàn)原子還有很多其他的功能。如減少活性代謝物的產(chǎn)生，避免對代謝酶的抑制；作為氫鍵受體與體內(nèi)氨基酸形成氫鍵，提高分子有效性等。但也要評估和分析引入F原子的利弊，以免適得其反。

參考文獻

[1] Benjamin M. Johnson et al. Metabolic and Pharmaceutical Aspects of Fluorinated Compounds. J. Med. Chem. 2019.

[2] FDA官網(wǎng)

[3] Nicholas A. Meanwell . Fluorine and Fluorinated Motifs in the Design and Application

of Bioisosteres for Drug Design. J. Med. Chem. 2018, 61, 14, 5822?5880.

[4] Steve Swallow. Fluorine in Medicinal Chemistry. Progress in Medicinal Chemistry. 2015, 54, 65-133.

[5] Dooseop Kimet al. (2R)-4-Oxo-4-[3-(Trifluoromethyl)-5,6-dihydro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7(8H)-yl]-1-(2,4,5-trifluorophenyl)butan-2-amine: A Potent, Orally Active Dipeptidyl Peptidase IV Inhibitor for the Treatment of Type 2 Diabetes. J. Med. Chem. 2005, 48, 141-151.

[6] Hans Hilpert et al. β-Secretase(BACE1) Inhibitors with High In Vivo Efficacy Suitable for Clinical Evaluation in Alzheimer’s Disease. J. Med. Chem. 2013,56, 10, 3980-3995.