阿片肽是一類小分子蛋白質，能夠與中樞神經系統(tǒng)細胞表面的4類阿片受體相互作用，發(fā)揮神經調節(jié)劑的功能，在止痛和調節(jié)情緒（如欣快、焦慮、壓力和抑郁）的過程中起著關鍵作用。4類阿片受體包括經典受體mu（μ或MOR）、delta（δ或DOR）、kappa（κ或KOR）和非經典痛敏肽受體（NOP，也稱為孤啡肽FQ受體）。

劇烈疼痛在目前階段主要通過藥物作用于阿片肽系統(tǒng)來進行治療。包括嗎啡、羥考酮和芬太尼在內的起鎮(zhèn)痛作用的阿片類處方藥，能通過靶向和激活阿片受體，阻止“疼痛信息”的傳播，改變疼痛感，從而產生止痛作用。

但使用這些止痛藥經常會產生一些副作用，例如產生藥物耐受性、藥物依賴性以及引發(fā)呼吸系統(tǒng)疾病。尤其是在當前不容樂觀的“阿片藥物危機”下，迫切需要新的阿片肽系統(tǒng)調節(jié)方法，利用一些具有新穎作用機制且能夠減少并發(fā)癥的藥物來發(fā)揮作用。

近日，盧森堡衛(wèi)生研究院（LIH）感染與免疫學系的研究人員開發(fā)了一種新型化合物LIH383，該新分子可結合并阻斷大腦中的新型阿片受體ACKR3，從而調節(jié)中樞神經系統(tǒng)中產生阿片肽的水平并增強阿片肽天然止痛和抗抑郁的特性。這些發(fā)現(xiàn)于6月19日發(fā)表在Nature Communications上，對于開發(fā)新型的治療疼痛、抑郁和腦癌的藥物具有重要意義。

圖片來源：Nature Communications

研究團隊在先前的研究中證明了ACKR3是具有負調控特性的新型阿片受體，ACKR3對腦啡肽、痛敏肽和強啡肽家族的多種阿片類藥物都具有高度親和力。然而，阿片類藥物與經典阿片受體結合時會產生緩解疼痛或安撫的“信息”，但是與ACKR3結合并不會產生這些信息。

“ACKR3是一種非典型的阿片受體，它可以捕獲分泌的阿片肽并降低其與傳統(tǒng)受體相互作用的水平，從而減輕阿片肽的作用并充當阿片肽系統(tǒng)的負調節(jié)劑?！闭撐牡谝蛔髡進ax Meyrath解釋說。

阿片肽對ACKR3的特異性激活（圖片來源：Nature Communications）

研究人員注意到ACKR3功能的探知帶來了一種新的阿片肽系統(tǒng)的微調機制，通過操控這個阿片受體家族第五號成員可以調節(jié)天然阿片肽的豐度?；谶@一機制，研究人員設想了一種新分子能通過靶向和阻斷ACKR3來增強阿片肽對疼痛和負面情緒的天然有益作用，LIH383應運而生。隨后，研究團隊對LIH383調節(jié)ACKR3活性的功效進行了概念驗證，并于2020年4月提交了專利申請。

阿片調節(jié)劑的活性和LIH383作為ACKR3選擇性激動劑的開發(fā)（圖片來源：Nature Communications）

除了作為阿片受體，ACKR3最初還因其與趨化因子結合的能力而被稱為趨化因子受體，趨化因子是由免疫細胞分泌的小分子蛋白，能夠介導免疫反應，在腫瘤的發(fā)生和轉移中也證實了有趨化因子的參與。

具體而言，ACKR3在膠質母細胞瘤和乳腺癌等腫瘤中大量表達，ACKR3的存在與腫瘤生長、轉移、對化療的耐藥性以及不良預后相關。

“LIH383能與ACKR3相互作用并發(fā)揮干擾作用，因此這一發(fā)現(xiàn)也有望用于治療轉移性癌癥，” 論文通訊作者Andy Chevigné博士強調，“我們希望LIH383能夠作為開發(fā)新型止痛和抗抑郁藥的先驅，從而為應對阿片藥物危機提供一種新穎且獨創(chuàng)的治療策略?！?

相關論文：

[1] Max Meyrath et al. The atypical chemokine receptor ACKR3/CXCR7 is a broad-spectrum scavenger for opioid peptides. Nature Communications (2020)

參考資料：

1# Renewed hope for treatment of pain and depression（來源：Medical Press）