今年羅氏在ASCO上公布anti-TIGIT單抗——Tiragolumab與Tecentriq聯(lián)用針對(duì)轉(zhuǎn)移性NSCLC的2期CITYSCAPE試驗(yàn)的陽性結(jié)果，顯示聯(lián)用方案在ORR和PFS這2個(gè)主要終點(diǎn)上都優(yōu)于Tecentriq單藥。盡管Tiragolumab單藥并無顯著療效，仍然使得TIGIT靶點(diǎn)大放異彩，迅速占據(jù)了腫瘤免疫領(lǐng)域C位。

TIGIT（T-cell immunoreceptor with Ig and ITIMdomains）是一個(gè)相對(duì)年輕的靶點(diǎn)，最早信息由Genentech公司（羅氏子公司）的科研團(tuán)隊(duì)在2009年1月發(fā)表在Nature Immunology。

2016年 5月23日羅氏的TIGIT抗體——Tiragolumab開始了一期臨床試驗(yàn)（NCT02794571），此時(shí)距TIGIT第一次公開進(jìn)入大眾視野還不足7年！同年12月13日默沙東的MK-7684也開始了一期臨床研究（NCT0296401）。據(jù)藥渡數(shù)據(jù)庫統(tǒng)計(jì)目前有11款藥物在臨床階段。

靶向TIGIT的抗體藥物

信達(dá)生物研發(fā)的anti-TIGIT抗體IBI939，在2020年1月8日獲得臨床試驗(yàn)?zāi)驹S可，同年5月26日完成首例患者給藥。從信達(dá)生物獲批臨床時(shí)間推斷，該藥立項(xiàng)時(shí)間應(yīng)該在2017年。很顯然是看到羅氏和默沙東開啟I期臨床研究之后，進(jìn)行的Fast-follow。

回顧下TIGIT的歷程，分析下為何國(guó)內(nèi)玩家沒在2016年或者更早參與進(jìn)來，也許會(huì)對(duì)當(dāng)今的立項(xiàng)西路有些啟發(fā)。

第一階段：TIGIT首次被揭示

2009年Genentech團(tuán)隊(duì)發(fā)表文章，第一次揭示了TIGIT[1]。文中主要揭示了TIGIT/CD96/CD226/PVR(CD115)信號(hào)網(wǎng)絡(luò)；TIGIT在CD4+CD25hi Treg/、CD8+T細(xì)胞和NK細(xì)胞細(xì)胞上表達(dá)，其中Treg細(xì)胞表面表達(dá)量量最高（表達(dá)量受細(xì)胞的激活水平影響）；TIGIT通過和DC細(xì)胞表面RVR（poliovirus receptor）結(jié)合，誘導(dǎo)DC細(xì)胞分泌IL-10和TGF-β促進(jìn)Treg細(xì)胞激活，從而抑制T細(xì)胞活性。最重要是發(fā)現(xiàn)TIGIT-Fc能夠抑制小鼠的遲發(fā)性超敏反應(yīng)，初步證實(shí)TIGIT是一種重要的免疫抑制配體。

同年10月，Ofer Mandelboim實(shí)驗(yàn)室的工作在 PNAS 上發(fā)表文章[2]，證實(shí)了NK細(xì)胞上的TIGIT能夠通過與PVR和PVRL2的相互作用抑制NK細(xì)胞的殺傷能力，尤其引人注意的是，研究發(fā)現(xiàn)這一調(diào)節(jié)作用是直接通過TIGIT的胞內(nèi)ITIM基序調(diào)節(jié)其下游信號(hào)通路實(shí)現(xiàn)。

立項(xiàng)回顧：這兩篇文章已經(jīng)把TIGIT的基本免疫抑制作用機(jī)理解釋清楚。不過在當(dāng)時(shí)，可能更傾向于把兩篇文章割裂開來分析。

TIGIT immunosuppressive function [3]

此時(shí)立項(xiàng)依據(jù)大概如此：發(fā)現(xiàn)一個(gè)免疫檢查點(diǎn)新蛋白，作用機(jī)理不清晰；理論上，anti-TIGIT抗體應(yīng)該具備治療腫瘤的潛力，而且抗體還不能是激動(dòng)型的；或者立項(xiàng)TIGIT-Fc用來可用來治療自身免疫疾病。

立項(xiàng)可能性為零！

第二階段：2010-2015年

這期間，披露的數(shù)據(jù)增多，結(jié)果錯(cuò)綜復(fù)雜，機(jī)理仍不清晰，但是方向一致——TIGIT是一個(gè)潛力巨大的免疫檢查點(diǎn)靶點(diǎn)。

這期間關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)為：基因敲除或者使用抗體阻斷TIGIT可以增強(qiáng)NK細(xì)胞殺傷活性和CD4+T細(xì)胞激活，此外還會(huì)導(dǎo)致CD4+T細(xì)胞依賴度自身免疫病進(jìn)一步惡化。于此相對(duì)應(yīng)的是，在使用TIGIT-Fc和anti-TIGIT激動(dòng)型抗體可以抑制T細(xì)胞活性和CD4+T細(xì)胞依賴的遲發(fā)性超敏反應(yīng)；CD226-TIGIT可以激活抗腫瘤和病毒的免疫反應(yīng)，另一條競(jìng)爭(zhēng)性通路PVR（CD155）--TIGIT則抑制抑制T細(xì)胞,NK細(xì)胞的抗腫瘤和病毒免疫反應(yīng)，進(jìn)一步證實(shí)了這個(gè)通路類似于CTLA-4/CD28[4,5]。

2014年基因泰克再次發(fā)文[6]：?jiǎn)为?dú)的anti-PD-L1 or anti-TIGIT可以增加淋巴結(jié)中的IFN-γ+CD8+T 細(xì)胞，同時(shí)阻斷PD-L1和TIGIT才能增強(qiáng)腫瘤微環(huán)境中IFN-γ+CD8+T 細(xì)胞。同時(shí)阻斷PD-L1和TIGIT后激活的CD8+T細(xì)胞是僅僅在腫瘤組織區(qū)域還是激活了外周淋巴系統(tǒng)中的CD8+T細(xì)胞遷移至腫瘤組織，或者二者同時(shí)發(fā)生，仍然沒有研究清晰。

另外，單獨(dú)使用anti-TIGIT抗體在CT26腫瘤模型中并沒能控制腫瘤的生長(zhǎng)；在TIGIT缺陷型小鼠中，從接種腫瘤細(xì)胞開始，就同時(shí)給anti-TIGIT抗體，結(jié)果顯示可以抑制了腫瘤生長(zhǎng)。很顯然CD8+T細(xì)胞發(fā)揮了重要作用，同時(shí)也有人認(rèn)為TIGIT發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用主要是依賴Treg細(xì)胞而不是CD8+ T細(xì)胞[7]。

這些研究進(jìn)一步確定了TIGIT是一個(gè)重要的免疫抑制檢查點(diǎn)分子，而且有巨大的潛力，至少會(huì)成為一款類似伊匹單抗單抗的藥物。此外，anti-TIGIT需要和anti-PD-L1聯(lián)合使用才能獲得最大的臨床獲益，單藥大概率只能在新生腫瘤還未形成免疫抑制的腫瘤微環(huán)境中起作用。

更重要的是在此期間，伊匹單抗單抗以及K藥、O藥相繼上市，腫瘤免疫已經(jīng)從質(zhì)疑聲中變成了明星領(lǐng)域。腫瘤免疫領(lǐng)域已成為熱門中的熱門領(lǐng)域。

這個(gè)階段立項(xiàng)開發(fā)anti-TIGIT似乎是一個(gè)很好的時(shí)機(jī)。

此時(shí)立項(xiàng)面臨的挑戰(zhàn)：

信號(hào)通路復(fù)雜：TIGIT相對(duì)復(fù)雜，其對(duì)應(yīng)的共刺激分子為CD226，兩者共享配體CD155和CD112，但TIGIT的親和力更高。CD96為共抑制受體，結(jié)合配體CD155和CD111。盡管復(fù)雜，但是相互關(guān)系已經(jīng)清晰！

主要作用機(jī)制不清晰：TIGIT與CD155的親和力高，可與競(jìng)爭(zhēng)CD226競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合CD155，通過胞內(nèi)信號(hào)通路發(fā)揮抑制作用或者通過誘導(dǎo)CD155胞內(nèi)信號(hào)使DC細(xì)胞分泌IL-10和TNF-β誘導(dǎo)Treg活化抑制CD8+T細(xì)胞；另一種觀點(diǎn)則認(rèn)為TIGIT干擾CD226的同源二聚化，從而抑制CD226信號(hào)通路（激活通路）。

雖然不清晰哪條為主，使用anti-TIGIT抗體可以激活免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤的殺傷，這個(gè)結(jié)論是一致的！

Modes of Action ofTIGIT [5]

作用機(jī)理類似CTLA-4：作用機(jī)理上和CTLA-4類似。而此時(shí)CTLA-4早已被PD-1/L1蓋過了風(fēng)頭。

盡管CILA-4靶點(diǎn)風(fēng)光不再，但是臨床成功的事實(shí)不容否認(rèn)，而且具備和PD-L1聯(lián)用的潛力，這點(diǎn)和CTLA-4也相似。至少會(huì)成為和CTLA-4相當(dāng)?shù)囊豢钏幬铩?

市場(chǎng)面臨的問題：這個(gè)階段國(guó)內(nèi)有遠(yuǎn)見的企業(yè)開始認(rèn)識(shí)到腫瘤免疫的巨大市場(chǎng)，而國(guó)內(nèi)此刻還是一片空白。此刻首要問題是如何快速且高成功率進(jìn)入這個(gè)領(lǐng)域，所以PD-1/L1這種已經(jīng)被證明的靶點(diǎn)必然成為首選，作為輔助的TIGIT自然不會(huì)贏得青睞！

總之，拋開當(dāng)時(shí)國(guó)內(nèi)面臨的市場(chǎng)空間的問題，從Fast-follow角度看，此時(shí)的數(shù)據(jù)是值得進(jìn)行立項(xiàng)跟進(jìn)的！等一切數(shù)據(jù)都完美到可以支持立項(xiàng)的時(shí)候，也是未來面臨慘烈競(jìng)爭(zhēng)局面一聲嘆息之時(shí)。

第三階段 anti-TIGIT抗體藥物進(jìn)入臨床

從羅氏的Tiragolumab進(jìn)入I期臨床開始，TIGIT靶點(diǎn)進(jìn)入明牌階段。羅氏自己發(fā)現(xiàn)的靶點(diǎn)，自己進(jìn)入臨床，還有什么值得懷疑的呢！羅氏總不會(huì)把一款自己認(rèn)為沒意義的藥物推入臨床吧。有膽量的干就是了！

總結(jié)：從中國(guó)的國(guó)情看，在那個(gè)時(shí)間點(diǎn)，錯(cuò)過TIGIT靶點(diǎn)很正常，即使時(shí)間倒流，相信大家的選擇還是PD-1！時(shí)至今日，再看腫瘤免疫領(lǐng)域，立項(xiàng)的思路你是否已與時(shí)俱進(jìn)！在遇到相似數(shù)據(jù)支持的新靶點(diǎn)，是不是可以考慮擼起袖子加油干了？相信大部分人還是會(huì)坐上觀壁，直到優(yōu)異的臨床結(jié)果披露之后一聲嘆息。

編后語，既然TIGIT通路類似CTLA-4基本形成共識(shí)，那么圍繞CTLA4通路開發(fā)藥物的思路，是不是可以照搬過來用于TIGIT通路的開發(fā)。原創(chuàng)我們不行，山寨應(yīng)該還是專業(yè)的吧！

參考文獻(xiàn)

[1] The surface protein TIGIT suppresses T cell activation by promoting the generation of mature immunoregulatory dendritic cells.

[2] The interaction of TIGIT with PVR and PVRL2 inhibits human NK cell cytotoxicity.

[3] Targeting the “PVR–TIGITaxis” with immune checkpoint therapies

[4] Vstm3 is amember of the CD28 family and an important modulator of T-cell function

[5] TIGIT: AKey Inhibitor of the Cancer Immunity Cycle

[6] The immunoreceptor TIGIT regulates antitumor andantiviral CD8(+) T cell effector function.

[7] TIGITpredominantly regulates the immune response via regulatory T cells.