冠心病是一種主要由冠狀動脈粥樣硬化導致的常見心臟病，其中高血脂是冠心病的一個非常重要的危險因素。血脂是血液中所含脂質(zhì)的總稱，包括膽固醇、甘油三酯等。

冠心病患者通常服用多種藥物來預防心臟病發(fā)作，包括血液稀釋劑、降低膽固醇的他汀類藥物和控制血壓的藥物。但如果這些藥物可以被一次性注射所取代呢？旨在攻克心臟病的生物技術公司Verve Therapeutics掌握了這種療法的關鍵技術：堿基編輯。

圖片來源：Verve Therapeutics官網(wǎng)

與通常被稱為“分子剪刀”的CRISPR基因編輯系統(tǒng)不同，堿基編輯不會切割DNA，可以避免DNA斷裂引入的其它突變。相反，堿基編輯療法針對基因組中的一個堿基，可在不影響周圍堿基的情況下將其改為另一個。

6月27日，Verve在國際干細胞研究學會視頻會議上展示了其在非人靈長類動物（食蟹猴）中的臨床前概念證明研究數(shù)據(jù)。兩項獨立研究顯示，利用堿基編輯技術可成功關閉食蟹猴肝臟中誘導心臟病的基因，降低其血液中的“壞”膽固醇——低密度脂蛋白（LDL）膽固醇和甘油三酯水平，且未發(fā)現(xiàn)脫靶效應。

圖片來源：Verve Therapeutics官網(wǎng)

Verve的首席執(zhí)行官Sekar Kathiresan博士說：“我們的亮點在于為一種降低冠心病風險的全新方法提供了概念證明，并且這種基因編輯療法給藥一次就能永久降低‘壞’膽固醇和甘油三酯。”

具體來說，研究總共在14只食蟹猴身上進行，以評估Verve的體內(nèi)肝臟堿基編輯關閉PCSK9或ANGPTL3基因的藥物產(chǎn)品。選擇關閉這兩個基因是由于前者的蛋白質(zhì)產(chǎn)物可升高血液LDL膽固醇水平，后者的蛋白質(zhì)產(chǎn)物可升高血液甘油三酯水平。

Verve的專利藥物產(chǎn)品基于Beam Therapeutics授權(quán)的腺嘌呤堿基編輯技術，包括一個優(yōu)化的導向RNA和作為堿基編輯器的mRNA，它們被包裹在脂質(zhì)納米顆粒中。

這些納米顆粒通過單次靜脈注射給藥，通過血液進入肝臟。一旦肝細胞吸收了它們，mRNA和導向RNA就會釋放到細胞中，從而將mRNA轉(zhuǎn)化為堿基編輯蛋白。然后導向RNA與堿基編輯蛋白結(jié)合，復合物移動到細胞核，并在那里改變PCSK9基因或ANGPTL3基因中的一個堿基。

PCSK9基因（圖片來源：Verve Therapeutics官網(wǎng)）

在兩個獨立的研究中，7只食蟹猴接受了針對PCSK9基因的藥物治療，另外7只食蟹猴用針對ANGPTL3基因的藥物治療。兩周后測量其全肝編輯、血蛋白和血脂水平，并與基線值進行比較。

靶向PCSK9的項目顯示肝臟中平均67%的PCSK9被編輯，這轉(zhuǎn)化為血漿PCSK9蛋白降低89%，導致血液LDL膽固醇水平下降59%。以ANGPTL3為靶點的項目顯示肝臟中平均60%的ANGPTL3被編輯，這轉(zhuǎn)化為血漿ANGPTL3蛋白降低95%，導致血液甘油三酯水平下降64%，LDL膽固醇水平降低19%。

此外，Verve已經(jīng)在基因組上鑒定了108個可能發(fā)生非預期編輯的位點，目的是通過選擇提供精確的特異性向?qū)NA來防止這些脫靶效應。好消息是，在原代人肝臟細胞上的研究未觀察到脫靶編輯的證據(jù)。

Verve首席科學官Andrew Bellinger博士說：“這些數(shù)據(jù)令人興奮，證明我們能夠通過腺嘌呤堿基編輯，在非人靈長類動物模型中關閉肝臟中的PCSK9或ANGPTL3，從而安全有效地降低LDL膽固醇和甘油三酯水平。非常重要一點的是，我們沒有發(fā)現(xiàn)該技術有脫靶效應。這些數(shù)據(jù)支持了Verve的轉(zhuǎn)化想法，即為成年冠心病患者開發(fā)一次性基因編輯治療?！?

圖片來源：Verve Therapeutics官網(wǎng)

不過這項研究的一個缺點是只涵蓋了兩周的數(shù)據(jù)。研究人員計劃繼續(xù)跟進實驗，看看基因編輯及其結(jié)果是否持久。Kathiresan對此是有信心的，因為單堿基編輯直接修改了細胞的基因組，失活的基因會隨著細胞的分裂不斷被傳遞給下一代細胞，從而達到“治療一次管一輩子”的效果。下一步，Verve將挑選一個領先候選產(chǎn)品，開展遞交IND申請所需的研究，計劃于2022年或2023年開始人體試驗。

據(jù)悉，Verve在6月11日剛剛宣布完成了6300萬美元的A2輪融資用于推進心臟病基因編輯療法的首次人體測試。另外，Verve通過與行業(yè)領導者建立合作和許可協(xié)議，建立了一套關鍵的基因編輯和遞送技術組合。公司正與Beam Therapeutics合作，以獲得其對某些心血管靶點進行人體治療應用的堿基編輯技術獨家授權(quán)。公司還與哈佛大學、麻省理工學院Broad研究所簽訂了CRISPR基礎專利的許可協(xié)議，包括Cas9 和 Cas12a (Cpf1)，用于針對某些心血管靶點的人體治療應用。

參考資料：

1# Verve Therapeutics Presents New Data in Non-Human Primates Validating Gene Editing as a Treatment Approach for Coronary Heart Disease at the ISSCR 2020 Virtual Annual Meeting (來源：Verve Therapeutics官網(wǎng))

2# Using gene editing to keep cholesterol down and heart attacks at bay (來源：Fierce Biotech)

3# 革新心臟病治療！這家基因療法公司又獲6300萬美元投資（來源：醫(yī)藥魔方Pro）