2015年，中國醫(yī)藥行業(yè)出臺了一系列重磅政策，而PD-1/PD-L1免疫檢查點抑制劑的審批進程最能代表這些政策給中國生物制藥市場帶來的變化。

2018年6月，美國百時美施貴寶（BMS）旗下歐狄沃（納武利尤單抗注射液）正式獲得國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準上市，成為中國第一款上市的PD-1單抗藥物，距美國獲批上市僅4年。隨后的兩年里，中國迅速批準了7種PD-1/PD-L1免疫抑制劑，其中包括4款國產(chǎn)PD-1單抗。

在競爭日趨白熱化的PD-1/L1賽道，頭部藥企試圖拉開彼此之間以及與后續(xù)大部隊的距離。GBI將分兩次對PD-1/L1單抗研發(fā)現(xiàn)狀進行回顧，本期將對在國內(nèi)研發(fā)的PD-1/L1抗體藥物現(xiàn)狀做一概覽。

01、首輪獲批的PD-1/PD-L1免疫抑制劑

從2018年6月到2020年5月，一共有8種PD-1/L1藥物獲得NMPA批準上市，涵蓋15種適應(yīng)癥，其中4種藥物來自于跨國藥企（表1）。從全球發(fā)展趨勢來看，在PD-1/L1市場上，各家公司都試圖率先拿下某適應(yīng)癥的批準，以獲得先動優(yōu)勢。BMS重磅PD-1抑制劑歐狄沃率先在中國獲批用于經(jīng)治晚期非小細胞肺癌（NSCLC）治療，后面又獲批頭頸癌和胃癌、胃食管結(jié)合部癌適應(yīng)癥。而默沙東（MSD）的可瑞達（帕博利珠單抗）以4種適應(yīng)癥批準領(lǐng)先，其中包括3個NSCLC適應(yīng)癥。

全球獲批但還未在中國上市的PD-1/L1抗體有2個，分別是默克/輝瑞的PD-L1單抗Bavencio（avelumab）和賽諾菲/再生元的PD-1單抗Libtayo（cemiplimab），于2017年3月和2018年9月獲美國FDA批準上市，目前正在中國進行臨床試驗。自2014年以來， PD-1/PD-L1抑制劑共有54種適應(yīng)癥獲得美國FDA批準（見完整版報告附錄），其中可瑞達獲批23種，歐狄沃獲批16種；相比之下，中國市場仍有巨大的潛力。

02、國內(nèi)藥企彰顯中國速度優(yōu)勢

國內(nèi)藥企最初瞄準的是經(jīng)典霍奇金淋巴瘤（cHL）和黑素瘤等相對容易研發(fā)成功的適應(yīng)癥，且臨床試驗和患者的招募也相對順利。隨后，企業(yè)在其他重大治療領(lǐng)域采取了先動優(yōu)勢的策略。例如，恒瑞醫(yī)藥艾瑞卡（卡瑞利珠單抗）和百濟神州百澤安（替雷利珠單抗）分別在2020年3月和4月獲批第2個適應(yīng)癥，用于治療晚期肝細胞癌（HCC）和局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌（UC），成為國內(nèi)首個獲批HCC和UC的PD-1單抗。

毫無疑問，國內(nèi)PD-1/PD-L1這條賽道現(xiàn)已非常擁擠；但是國內(nèi)依然有大量從未接受過此類藥物治療的患者群，藥企仍有很大的開發(fā)空間。一項最新研究發(fā)現(xiàn)，國內(nèi)臨床試驗單藥治療的患者招募率幾乎是美國的6倍，聯(lián)合療法是美國的4倍。GBI SOURCE數(shù)據(jù)顯示，4個首批國產(chǎn)PD-1/PD-L1藥物自首次進入臨床試驗到首個適應(yīng)癥獲批最長用時40個月（恒瑞醫(yī)藥艾瑞卡），最短僅27個月（信達生物達伯舒），百濟神州的百澤安從啟動鱗狀非小細胞肺癌的臨床試驗到該適應(yīng)癥補充申請?zhí)峤粌H用了不到20個月。而跨國公司不同，從首次臨床試驗批準到首次適應(yīng)癥獲批用時長達42~65個月。

03、新版醫(yī)保目錄帶來利好

2019年9月，國家醫(yī)保局（NHSA）正式啟動國家醫(yī)保目錄準入價格談判，2018年底以前獲批的4種PD-1藥物將有機會進入目錄。最終僅有信達生物/禮來的達伯舒進入，價格由原來的7838元/100mg降至2843元/100mg（約407.01美元），降幅達63.74％。達伯舒進入醫(yī)保后，提高了該藥在醫(yī)院藥房中的患者可及性。根據(jù)禮來公司財報，2019年達伯舒在中國市場的銷售額為1.34億美元，2020年第一季度的銷售額為5,700萬美元，高于上年同期的1,000萬美元。

即使沒有進入醫(yī)保，新上市的PD-1/L1抑制劑市場表現(xiàn)也相對強勢。據(jù)君實生物財報顯示，2019年拓益銷售額為7.74億元人民幣（約1.08億美元），而恒瑞制藥未公布艾瑞卡的銷售額，但估計已達10億元。百濟神州于今年3月在新冠疫情期間推出了百澤安，在短短幾周內(nèi)便創(chuàng)造了2100萬美元的收入（包括分銷商的預(yù)購訂單）。

06、臨床開發(fā)趨勢

據(jù)Clinicaltrials.gov和ChiCTR.gov.cn的公開信息，GBI整理了已獲批上市的8種PD-1/L1藥物計劃或正在中國進行的臨床試驗信息（見表4）。截至2020年5月15日，這8種藥物共有258項Ⅰ~Ⅲ期中國臨床試驗正在進行。

根據(jù)不同的適應(yīng)癥，肺癌的臨床試驗最多，占31%；胃癌和肝/胰腺癌分別占18%和10%，居第二和第三。國產(chǎn)的4種藥物每個都至少覆蓋了6種適應(yīng)癥，其中恒瑞艾瑞卡和君實生物拓益研發(fā)進展最快，正在進行8種適應(yīng)癥的臨床試驗（不包括未指明具體癌種的適應(yīng)癥）。

08、即將獲批的上市申請

在中國目前PD-1/L1藥物提交的眾多適應(yīng)癥NDA和sNDA申請中（表6），肺癌的聯(lián)合治療方案占絕大多數(shù)，下期報告將對這方面進行詳細探討。值得注意的是，君實生物拓益此次上市申請的適應(yīng)癥為二線或以上全身治療失敗的復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性鼻咽癌，有望成為全球首個獲批此適應(yīng)癥的PD-1藥物。