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精準(zhǔn)制導(dǎo)骨髓瘤藥物！首創(chuàng)肽-藥物偶聯(lián)物melflufen在美申請上市
發(fā)布日期：2020-07-06 瀏覽次數(shù)：176
來源： 生物谷
Oncopeptipes AB是一家專注于難治性血液病靶向治療的制藥公司。近日，該公司宣布，已向美國食品和藥物管理局（FDA）提交了一份新藥申請（NDA），尋求加速批準(zhǔn)melflufen（melphalan flufenamide）聯(lián)合地塞米松治療三重難治性多發(fā)性骨髓瘤（MM）成人患者。三重難治是指患者疾病對至少一種蛋白酶體抑制劑、一種免疫調(diào)節(jié)劑、一種抗CD38單抗治療無效。在向FDA提交NDA后，Oncopeptides公司將在美國啟動一個擴大獲取項目（EAP），以便melflufen可用于治療有顯著未滿足醫(yī)療需求的患者。
melflufen是來自O(shè)ncopeptides公司專有肽-藥物偶聯(lián)物（PDC）平臺的先導(dǎo)候選藥物，這是一種首創(chuàng)的、靶向氨肽酶（aminopeptidase）的PDC，能迅速將烷化劑felphalan（馬法蘭）有效荷載傳遞到腫瘤細(xì)胞中。由于高親脂性，melflufen能被骨髓瘤細(xì)胞迅速吸收。一旦進入細(xì)胞內(nèi)，melflufen的偶聯(lián)肽會立即被氨肽酶裂解，釋放出親水性烷化劑有效荷載馬法蘭，并被截留在細(xì)胞內(nèi)，同時引起melflufen的進一步流入和裂解，直至細(xì)胞外的melflufen全部被消耗完。
melflufen由氨肽酶激活，氨肽酶存在于所有人類細(xì)胞中，但在多種癌癥中過度表達，包括骨髓瘤。氨肽酶在DNA修復(fù)、細(xì)胞增殖、程序性細(xì)胞死亡和腫瘤血管生成中發(fā)揮關(guān)鍵作用。在體外試驗中，由于其胞內(nèi)截留的烷化劑馬法蘭濃度的增加，melflufen在骨髓瘤細(xì)胞中的效力比馬法蘭強50倍，可迅速誘導(dǎo)骨髓瘤細(xì)胞發(fā)生不可逆的DNA損傷，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。在臨床前研究中，melflufen對其他多種療法（包括烷基化劑）耐藥的骨髓瘤細(xì)胞表現(xiàn)出細(xì)胞毒性作用，并在臨床前研究中也顯示出抑制DAN修復(fù)誘導(dǎo)和血管生成的作用。
此次申請，基于關(guān)鍵II期HORIZON研究的結(jié)果。該研究評估了靜脈melflufen聯(lián)合地塞米松治療復(fù)發(fā)性難治性多發(fā)性骨髓瘤（RRMM）的療效。研究共入組了157例患者，這些患者在免疫調(diào)節(jié)劑（IMiD）和蛋白酶體抑制劑（PI）治療失敗后，對泊馬度胺（pomalidomide）和/或Darzalex（daratumumab，達雷妥尤單抗）不敏感。該研究的患者人群包括三重難治和/或髓外疾病和/或具有細(xì)胞遺傳學(xué)高危特征的患者亞組。
數(shù)據(jù)顯示：（1）在意向性治療（ITT，n=157）群體中，總緩解率（ORR）為29%、中位無進展生存期（PFS）為4.2個月、中位總生存期（OS）為11.6個月；在有治療應(yīng)答的患者中，中位緩解持續(xù)時間（DOR）為5.5個月、中位PFS為8.5個月。（2）在三重難治亞組（n=119）中，ORR為26%、中位PFS為3.9個月、中位OS為11.2個月；在有治療應(yīng)答的患者中，中位DOR為4.4個月、中位PFS為8.5個月。（3）在髓外疾病（EMD，n=55）亞組中，ORR為24%、中位PFS為2.9個月、中位OS為6.5個月；在有治療應(yīng)答的患者中，中位DOR為5.5個月、中位PFS為17.3個月。所有這些數(shù)據(jù)都得到了獨立審查委員會（IRC）的確認(rèn)。
結(jié)果顯示：melflufen聯(lián)合地塞米松方案，有潛力為難以治療且預(yù)后很差的RRMM患者提供一種治療選擇，包括三重難治性骨髓瘤患者和髓外疾?。‥MD）患者。該研究中，melflufen+地塞米松方案治療顯示出持久緩解、且隨著治療時間的延長而加深，這表明患者能夠從長期治療中獲益。
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