隨著肝癌二線治療市場(chǎng)變得越來(lái)越擁擠，默沙東希望盡快進(jìn)入早期治療階段。然而隨著Keytruda+Lenvima被美國(guó)FDA否決，默沙東加速挺進(jìn)一線療法的希望破滅了。

7月8日，默沙東和衛(wèi)材宣布，美國(guó)FDA已就兩家公司申請(qǐng)加速批準(zhǔn)Keytruda（pembrolizumab，帕博利珠單抗）和Lenvima（lenvatinib，樂(lè)伐替尼）聯(lián)合用于不可切除肝細(xì)胞癌（HCC）患者一線治療發(fā)出了一份完整回復(fù)函（CRL）。

這一審批申請(qǐng)基于1b期臨床KEYNOTE-524/Study 116的數(shù)據(jù)，在這項(xiàng)單臂研究中該聯(lián)合療法一線治療HCC的療效具有臨床意義。今年5月在2020年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)學(xué)會(huì)年會(huì)上公布了最新分析數(shù)據(jù)顯示，獨(dú)立影像學(xué)檢查根據(jù)改良實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（mRECIST）標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估顯示，Keytruda+Lenvima的總緩解率為36%（n=36；95%CI:26.6-46.2），完全緩解率為1%（n=1），部分緩解率為35%（n=35），中位緩解持續(xù)時(shí)間為12.6個(gè)月（95%CI:6.9-不可評(píng)估[NE]），達(dá)到主要終點(diǎn)。同時(shí)，該結(jié)果支持FDA于2019年7月授予Keytruda+Lenvima聯(lián)合一線治療HCC的突破性治療認(rèn)定。

然而在默沙東和衛(wèi)材申請(qǐng)的處方藥使用者費(fèi)用法案（PDUFA）生效日期之前，羅氏Tecentriq（atezolizumab，阿特珠單抗）+ Avastin（bevacizumab，貝伐單抗）聯(lián)合療法搶先一步獲得FDA批準(zhǔn)，成為一線治療不可切除性或轉(zhuǎn)移性HCC的首個(gè)癌癥免疫方案，這一定程度上提高了審批標(biāo)準(zhǔn)和要求。

這項(xiàng)批準(zhǔn)基于3期臨床試驗(yàn)IMbrave150的結(jié)果，與標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理藥物索拉非尼（sorafenib）相比，Tecentriq+Avastin顯示出總生存期（OS）和無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）統(tǒng)計(jì)學(xué)和臨床意義的改善，顯著延長(zhǎng)了患者壽命。具體數(shù)據(jù)顯示，與索拉非尼相比，該聯(lián)合療法使患者OS顯著延長(zhǎng)（中位OS：NE vs 13.2個(gè)月），死亡風(fēng)險(xiǎn)降低42%（HR=0.58，95%CI:0.42-0.79，p=0.0006），12個(gè)月生存率提高（67.2% vs 54.6%）；同時(shí)，使PFS顯著延長(zhǎng)（中位PFS：6.8個(gè)月 vs 4.3個(gè)月），疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低41%（HR=0.59，95%CI:0.47-0.76，p＜0.0001）。

因此，CRL指出，默沙東和衛(wèi)材審批申請(qǐng)中的早期數(shù)據(jù)并沒(méi)有提供強(qiáng)有力的證據(jù)證明，與現(xiàn)有有效治療方法相比，Keytruda+Lenvima具有顯著的優(yōu)勢(shì)。

Tecentriq+Avastin的獲批不僅標(biāo)志著PD-1/L1類藥物的首次勝利，也是十年來(lái)首個(gè)提高對(duì)肝癌生存獲益的一線療法。即使羅氏已經(jīng)立下了“金標(biāo)準(zhǔn)”，但默沙東和衛(wèi)材在肝癌領(lǐng)域仍有自身的競(jìng)爭(zhēng)力，Lenvima作為單一療法獲得FDA批準(zhǔn)用于不可切除的HCC患者一線治療，批準(zhǔn)基于與索拉非尼相比較的非劣效性生存數(shù)據(jù)，而Keytruda也已獲批用于以前曾接受過(guò)索拉非尼治療的HCC患者。

目前，由于KEYNOTE-524/116研究的申請(qǐng)不再符合加速批準(zhǔn)的標(biāo)準(zhǔn)，默沙東和衛(wèi)材計(jì)劃與FDA合作，進(jìn)行一項(xiàng)評(píng)估Keytruda+Lenvima治療晚期肝癌的3期臨床試驗(yàn)LEAP-002，以證明該聯(lián)合用藥的有效性和臨床益處。LEAP-002已完成研究注冊(cè)，正在進(jìn)行中。此外，除了Lenvima，默沙東還在與拜耳合作，將Keytruda與Stivarga（regorafenib，瑞戈非尼）聯(lián)合使用，用于治療新的肝癌患者的研究。

參考來(lái)源：

1、Merck, Eisai's Keytruda-Lenvima combo stonewalled in liver cancer after Roche's first-in-class green light

2、Merck and Eisai Receive Complete Response Letter for KEYTRUDA® (pembrolizumab) plus LENVIMA® (lenvatinib) Combination as First-Line Treatment for Unresectable Hepatocellular Carcinoma