阿達木單抗注射液是全球首個獲批上市的全人源抗腫瘤壞死因子ɑ（TNF-ɑ）單克隆抗體，最早由美國制藥公司開發(fā)，商品名為修美樂，2002年首次獲得美國FDA批準(zhǔn)。它能特異性地與可溶性人TNF-ɑ結(jié)合并阻斷其與細胞表面TNF受體p55和p75的相互作用，從而有效地阻斷TNF-ɑ的致炎作用。除此之外，阿達木單抗還可能通過結(jié)合跨膜TNF-ɑ，產(chǎn)生誘導(dǎo)細胞凋亡等效應(yīng)，清除一部分致病的靶細胞。隨著適應(yīng)癥的不斷拓展，這個品種很快創(chuàng)造了藥物銷售的奇跡。自2012年之后，阿達木單抗就一直雄居全球處方藥銷售額的榜首，取代立普妥成為新的“藥王”。

阿達木單抗生物類似物的全球崛起

2018年度，原研廠家艾伯維的修美樂全球銷售額增長至205億美元，再次刷新了單藥品種的年度銷售紀錄。據(jù)統(tǒng)計，從2003年開始上市銷售截至2018年底，修美樂的累計銷售收入已高達1329億美元，其中美國市場占比超65%。如此巨大的蛋糕，難免讓人垂涎，國內(nèi)外不少藥企競相跟隨仿制。在歐洲市場,修美樂于2018年10月失去專利保護后，Imraldi(三星Bioepis)、Amgevita(安進)、Cyltezo(勃林格殷格翰)、Hyrimoz(山德士)、Hulio(邁蘭/協(xié)和發(fā)酵)等多款生物仿制藥陸續(xù)登陸市場，并迅速侵占歐洲市場份額。據(jù)報道,截至目前，Imraldi已經(jīng)占據(jù)了這一生物仿制藥歐洲市場的最大份額，安進Amgevita緊隨其后。

表1. 全球阿達木單抗生物類似物獲批情況

數(shù)據(jù)來源：中國臨床試驗注冊中心，信息不完全收錄

修美樂的抗體專利分別于2016年、2017年及2018年在美國、中國及歐洲期限屆滿失效，其在全球市場的壟斷地位將逐漸受到生物類似物的挑戰(zhàn)。自2018年起，受全球生物類似物的沖擊，原研藥修美樂的銷售額預(yù)期將從2018年的205億美元下降到2023年的123億美元。和原研藥相比，生物類似物研發(fā)成本較低，因而具有明顯的價格優(yōu)勢，預(yù)計2023年全球生物類似物市場規(guī)模達到40億美元。由于生物類似物的占比不斷提升，且比原研藥具有價格優(yōu)勢，阿達木單抗整體的市場規(guī)模呈下降趨勢。

圖1. 2018—2023年全球阿達木單抗市場規(guī)模趨勢分析和預(yù)測

阿達木單抗在中國

修美樂在全球是個超級重磅炸彈，在中國卻不然，遠不如全球市場那么風(fēng)光。對國產(chǎn)廠家來說，短期目標(biāo)可能不是打敗原研藥，而是怎么把這個品種的市場做大，這里面定價策略和醫(yī)保非常關(guān)鍵。一個尷尬的事實是，修美樂在中國上市近10年，銷量卻依然沒有起色。中國醫(yī)藥工業(yè)信息中心的PDB數(shù)據(jù)顯示，2017年修美樂在國內(nèi)樣本醫(yī)院的銷售額僅1800萬元左右。據(jù)此推算，修美樂在國內(nèi)的銷售額或不到其全球銷售總額的1%。

阿達木單抗是一種可自我注射的生物治療藥物，目前為止，在國內(nèi)獲批三個適應(yīng)癥，分別是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強直性脊柱炎、銀屑病。粗略估計，三種基本存量患者都是500萬人左右，共計1500萬人。很難想象，如此大的存量患者卻僅僅支撐起不足1%的對應(yīng)銷售額。究其原因，治療費用過高是原研藥在國內(nèi)滲透率較低的根本原因，而生物類似物研發(fā)低于原研藥，具有較明顯的價格優(yōu)勢。阿達木單抗原研藥修美樂年花費約為20萬元，如考慮該藥物生產(chǎn)商艾伯維在中國的4+6贈藥計劃，年費用約為6萬元，這對于很多需要長期用藥的自身免疫系統(tǒng)疾病患者的家庭造成了極大的負擔(dān)。

2019年以來，全國多地公布修美樂降價，最初由每支7600元降至3160元，降幅將近六成。業(yè)界一致認為修美樂此舉是為進入醫(yī)保做鋪墊。至2019年底，國家醫(yī)保談判結(jié)果公布，修美樂以1290元/支進入國家乙類醫(yī)保，價格較之前下降了83%。按照患者每兩周皮下注射1支來計算，每月費用為2580元，這個費用已經(jīng)低于同類產(chǎn)品價格水平。該協(xié)議有效期為2020年1月1日至2021年12月31日，修美樂價格的下降有望顯著提高阿達木單抗在中國市場的滲透率。

壟斷阿達木單抗原研藥修美樂核心專利于2016年在中國到期，許多中國企業(yè)致力于突破國外原研藥的阿達木單抗市場壟斷。目前，百奧泰和海正藥業(yè)的阿達木單抗生物類似物已于2019年底正式獲批。百奧泰經(jīng)過多輪修改定價以后，最終售價與海正藥業(yè)相當(dāng)，為1150元每支，對進入醫(yī)保的修美樂構(gòu)成一定威脅。由于銷售渠道復(fù)雜，前兩季度的具體銷量尚無官方統(tǒng)計結(jié)果；信達生物、復(fù)宏漢霖、君實生物等企業(yè)的阿達木單抗生物類似物已向NMPA遞交NDA，預(yù)計隨著阿達木單抗生物類似物的上市，中國市場的阿達木單抗?jié)B透率將快速提高，市場規(guī)模有望快速提升，預(yù)計于2023年將達到47億元，2019年到2023年的年復(fù)合增長率為291.4%，預(yù)計2025年將達到80億元，2023到2025年的年復(fù)合增長率為23.4%。

圖2. 2020—2025年中國阿達木單抗市場規(guī)模預(yù)測

未來展望

截止目前，阿達木單抗及其生物類似物已在全球90多個國家和地區(qū)上市,獲批適應(yīng)癥包括類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、強直性脊柱炎、銀屑病、幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎、克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎、化膿性汗腺炎、葡萄膜炎等17 個。隨著國內(nèi)適應(yīng)癥逐步擴大以及國家醫(yī)保介入，相信阿達木單抗將會在國內(nèi)再創(chuàng)銷售輝煌，未來可期，我們拭目以待。