葛蘭素史克（GSK）抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）belantamab mafodotin原計(jì)劃于今年Q3完成審批，用于治療多發(fā)性骨髓瘤（MM），然而近日，美國(guó)FDA工作人員對(duì)該實(shí)驗(yàn)性藥物造成與眼睛有關(guān)的副作用提出了質(zhì)疑，這意味著該機(jī)構(gòu)可能不會(huì)在本季度批準(zhǔn)該藥物上市。上周五（7月10日），F(xiàn)DA癌癥藥物咨詢委員會(huì)發(fā)布的一份簡(jiǎn)報(bào)文件證實(shí)了這一擔(dān)憂。

這份最新文件顯示，在支持審批的關(guān)鍵性臨床研究DREAMM-2中，71%按建議劑量接受belantamab mafodotin治療的患者在眼部檢查中發(fā)現(xiàn)了被稱為角膜病變的脂肪沉積物，其中44%被認(rèn)為程度嚴(yán)重，導(dǎo)致多數(shù)患者視力較差。

b. 角膜病變（微囊樣上皮變化[MEC]，在眼科檢查中觀察到角膜上皮變化伴或不伴有癥狀）

為了解決這一問(wèn)題，GSK建議對(duì)視力嚴(yán)重下降或中度至重度角膜病變的患者停止治療，直到癥狀消退。同時(shí)，研究人員修改了用藥劑量以減少不良反應(yīng)（AEs），并發(fā)現(xiàn)低劑量藥物組總體AEs和角膜病變發(fā)生率減少。但FDA審查者并不認(rèn)可這一比較和研究修改結(jié)果，并指出這種治療策略可能還不夠。從整體來(lái)看，兩個(gè)劑量組幾乎所有患者（98％）都經(jīng)歷了AEs，而且其中82％的患者發(fā)生了3級(jí)或4級(jí)AEs。

GSK認(rèn)為，這種副作用在其他MM藥物中也有報(bào)道，且在劑量中斷的情況下是可逆的，并指出沒(méi)有病人報(bào)告永久性完全失明。但有些患者在接受治療后不得不放棄某些日常生活能力，如開(kāi)車(chē)和看書(shū)。

FDA咨詢委員會(huì)更擔(dān)心的是，許多角膜病變患者并沒(méi)有出現(xiàn)癥狀，如果未被診斷，他們的視力可能會(huì)下降，或者在劑量中斷前會(huì)出現(xiàn)視力下降。研究人員指出，該藥物導(dǎo)致角膜病變發(fā)生的頻率、嚴(yán)重程度、永久性影響的不完整數(shù)據(jù)以及缺乏明確的治療中斷指南，都會(huì)使專家對(duì)上市審批提出質(zhì)疑。

面對(duì)安全性問(wèn)題，GSK進(jìn)一步突出了belantamab mafodotin的療效。研究表明，31%的患者在低劑量組可以達(dá)到完全或部分緩解；PFS中位數(shù)為2.9個(gè)月；6個(gè)月總生存率為72%（95%CI：62%，80%），這意味著該藥物使此前接受過(guò)三種或三種以上治療方案的MM患者的病情緩解和生存取得進(jìn)展。

FDA再次指出，DREAMM-2試驗(yàn)中患者的中位年齡（2.5mg/kg隊(duì)列中為65歲）比美國(guó)69歲的診斷年齡中位數(shù)要年輕。此外，接受過(guò)多種治療的復(fù)發(fā)性/難治性MM患者可能比診斷時(shí)的中位年齡更大。同時(shí)最新文件對(duì)生存率的評(píng)估也提出異議，因?yàn)樵囼?yàn)中沒(méi)有使用安慰劑組的對(duì)照數(shù)據(jù)。

據(jù)悉，由外部腫瘤學(xué)專家組成的咨詢小組將于14日討論GSK是否已經(jīng)收集了足夠的角膜病變數(shù)據(jù)，以便對(duì)該藥物的安全性做出正確判斷。而咨詢委員會(huì)計(jì)劃在該討論和對(duì)角膜病變風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行更充分評(píng)估之后，再對(duì)該藥物的批準(zhǔn)建議進(jìn)行表決。因此，belantamab mafodotin能否順利獲批仍需進(jìn)一步等待。