以CAR-T細(xì)胞為代表的細(xì)胞療法已經(jīng)成為治療多種疾病的突破口，然而，每種類型的細(xì)胞療法都與潛在的嚴(yán)重不良事件相關(guān)。以CAR-T療法為例，接受治療的患者可能出現(xiàn)危及生命的細(xì)胞因子釋放綜合征和神經(jīng)毒性。因此，研究人員試圖在細(xì)胞療法的設(shè)計(jì)上給它們添加一個(gè)“安全開關(guān)”，當(dāng)療法的毒副作用過強(qiáng)時(shí)，能夠關(guān)閉細(xì)胞的功能。

今日，Auxolytic公司宣布，該公司與斯坦福大學(xué)（Stanford University）的研究人員合作進(jìn)行的基礎(chǔ)研究在最新一期的Nature Biotechnology上發(fā)表。在這項(xiàng)研究中，研究人員為細(xì)胞療法添加了一種新型“安全開關(guān)”，這種開關(guān)的工作原理是敲除細(xì)胞中的特定基因，從而讓它們產(chǎn)生對特定營養(yǎng)物質(zhì)的依賴?；颊咴诮邮芗?xì)胞療法的同時(shí)會(huì)服用相應(yīng)的特定營養(yǎng)物。如果觀察到嚴(yán)重的副作用，營養(yǎng)物質(zhì)將被停用，從而耗盡體內(nèi)的細(xì)胞療法，減少或停止副作用。

在這項(xiàng)研究中，研究人員利用基因組編輯方法在多能細(xì)胞和原代人類T細(xì)胞中破壞尿苷單磷酸合成酶（UMPS）的表達(dá)。UMPS是合成尿苷（uridine）過程中的關(guān)鍵蛋白酶。尿苷是細(xì)胞的RNA合成等生理過程中不可缺少的成份。UMPS基因被敲除的細(xì)胞的需要依賴于外部給予的尿苷才能生長。

在異種移植模型中，試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，當(dāng)尿苷給藥停止時(shí)，細(xì)胞在一周內(nèi)失去活性，并且無法繼續(xù)增殖。而且，將UMPS基因經(jīng)過編輯的T細(xì)胞移植到小鼠體內(nèi)之后，如果停止尿苷給藥，細(xì)胞無法存活，并且不會(huì)導(dǎo)致移植物抗宿主病（GvHD）。

▲使用營養(yǎng)物質(zhì)控制細(xì)胞療法的示意圖（圖片來源：Auxolytic公司官網(wǎng)）

研究人員在論文中表示，這種方法能夠?qū)?xì)胞療法進(jìn)行更為精準(zhǔn)的控制。因?yàn)橥Ｖ鼓蜍战o藥之后，細(xì)胞并不會(huì)立即死亡，而是首先出現(xiàn)生長停滯。與一些直接殺死細(xì)胞的“安全開關(guān)“相比，這種調(diào)控方法不會(huì)永久性清除細(xì)胞療法，通過控制給藥的頻率和劑量，可以更精細(xì)地調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖。

Auxolytic公司的創(chuàng)始人和論文作者之一James Patterson博士說：“細(xì)胞療法已經(jīng)成為治療許多疾病的一個(gè)突破，然而與之相關(guān)的潛在嚴(yán)重不良事件限制了能夠受益的患者數(shù)量。我們相信我們開發(fā)的技術(shù)代表一種提高細(xì)胞療法安全性的全新策略。我們期待與推進(jìn)突破性細(xì)胞療法的公司合作，以改進(jìn)他們的產(chǎn)品，并擴(kuò)大可從中獲益的患者數(shù)量?！?

參考資料：

[1] Foundational Research Published in Nature Biotechnology Showcases Auxolytic’s Approach to Developing Nutrient-Based Cell Therapy Control Switches. Retrieved July 13, 2020, from https://www.businesswire.com/news/home/20200713005473/en

[2] Wiebking et al., (2020). Metabolic engineering generates a transgene-free safety switch for cell therapy. Nature Biotechnology, https://doi.org/10.1038/s41587-020-0580-6