有一種癌癥，經(jīng)過30年不懈的努力，正在成功地由“絕癥”轉(zhuǎn)變?yōu)椤奥圆　薄?

毫無疑問，它就是乳腺癌。自1998年第一個靶向Her2的人源化單克隆抗體——曲妥珠單抗（商品名：赫賽汀）的問世，改變了Her2陽性乳腺癌患者的預后，影響了乳腺癌的診治模式，是乳腺癌藥物治療的重大突破。

2019年第二款乳腺癌單克隆類靶向藥帕妥珠單抗（商品名：帕捷特）正式在中國上市?；仡櫖F(xiàn)有循證醫(yī)學證據(jù)，曲妥珠單抗聯(lián)合帕妥珠單抗的“赫帕雙靶”方案已經(jīng)貫穿早期新輔助、輔助治療和晚期一線治療當中，是國內(nèi)外權威指南公認的HER2陽性乳腺癌患者的治療標準。

隨著乳腺癌藥物市場競爭激烈，化學仿制藥、生物類似藥層出不窮。如何規(guī)范我國生物類似藥的臨床用藥，幫助醫(yī)生和患者正確認識生物類似藥這一新興的概念尤為重要。

抓住問題的確定性才是良方

Her2在20世紀80年代被發(fā)現(xiàn)，之后在乳腺癌中發(fā)現(xiàn)過表達的Her2蛋白。進而發(fā)現(xiàn)Her2基因擴增是影響乳腺癌生長與轉(zhuǎn)移的最重要的因素之一。約30%的乳腺癌中可出現(xiàn)Her2基因過度表達，與患者預后較差相關。

Her2一時間成為了乳腺癌明確的預后指標和藥物治療效果的預測指標，促使科學家們不斷地探索該基因的臨床應用價值。在乳腺癌四種亞型中，Her2陽性乳腺癌是比較兇險的一類分子亞型，乳腺癌中約25%為Her2陽性乳腺癌，以HER2過表達為特征，具有腫瘤惡性程度高，易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，復發(fā)轉(zhuǎn)移率高，預后較差的特點。隨著對于Her2的深入研究，科學家認識到Her2基因是臨床治療監(jiān)測的預后指標，也是腫瘤靶向治療藥物選擇的一個重要靶點。

乳腺癌治療近年來不斷進步。傳統(tǒng)乳腺癌治療方法包括根除性療法（乳房切除乃至周邊淋巴節(jié)清除）、化療、放療、內(nèi)分泌治療等，但患者術后易出現(xiàn)轉(zhuǎn)移、復發(fā)，患者預后較差。1998年，曲妥珠單抗上市后，乳腺癌開啟精準靶向治療時代。在乳腺癌學術會議圣安東尼奧乳腺癌大會上，一項權威研究顯示，通過化療和曲妥珠單抗1年標準輔助治療，75%的早期患者生存期可以超過10年。

腫瘤分子靶向治療是利用腫瘤細胞表達而正常細胞很少或不表達的特定基因或基因的表達產(chǎn)物作為治療靶點，最大程度殺死腫瘤細胞，而對正常細胞殺傷較小的治療模式。

為驗證帕妥珠單抗與曲妥珠單抗和化療聯(lián)合用于早期乳腺癌的輔助治療作用，全球多個國家共同開展名為APHINITY 研究6年隨訪數(shù)據(jù)顯示：ITT人群的復發(fā)風險下降達23%，絕對獲益2.8%，以淋巴結(jié)陽性的高危人群為例，6年無浸潤性復發(fā)生存率近88%，絕對獲益達到4.5%。2019St Gallen共識推薦II~III期患者優(yōu)選“赫帕雙靶”的輔助治療方案，無論激素受體狀態(tài)。

生物類似藥與原研藥雖相似，但絕不相同

隨著乳腺癌藥物市場競爭激烈，仿制藥、生物類似藥層出不窮。加之生物原研藥的專利到期，也使生物類似藥獲得上市的機會，如何安全、有效、客觀認識生物類似藥，國內(nèi)學術界也有相應探討及共識。

生物類似藥是生物藥的一種，與小分子化學藥物相比，生物產(chǎn)品具有相對分子質(zhì)量大、結(jié)構(gòu)復雜、生物活性對其結(jié)構(gòu)完整性依賴強、生產(chǎn)工藝復雜等特點，但遺憾的是目前現(xiàn)有的分析方法尚不足以了解這類產(chǎn)品的全部特性?；瘜W仿制藥是與參照藥具有相同的活性成分、劑型、 給藥途徑和治療作用的藥品。生物類似藥之所以不叫仿制藥，是因為生物藥的自然變異性和復雜的生產(chǎn)工藝，導致生物類似藥與參照藥只能做到相似，但絕不相同。

雖然生物類似藥在質(zhì)量、安全性和有效性方面，與原研藥品具有相似性的治療用生物制品。但由于無法做到與原研藥百分之百相同，生物類似藥的驗證之路飽含了多種不確定性。

我們了解到，對于生物類似藥在外推適應癥中使用的安全性也是臨床醫(yī)師擔心的一方面。生物類似藥的研發(fā)企業(yè)在獲得一種適應癥的批準之后，往往會做“外推”——把對應原研藥的所有臨床適應癥套用在自己身上。顯然，生物類似藥這種未經(jīng)驗證和審批的“外推”，為藥物的臨床療效和安全性帶來了更多不確定性。

有人說，生物類似藥雖然相對小分子化藥，它們的依從性較好，但是臨床醫(yī)師擔心其免疫原性問題，因為在某些罕見病例中可能導致嚴重不良反應（如過敏反應 或遲發(fā)性超敏反應），甚至危及患者生命。

因此，生物類似藥的安全性方面，包括不良事件的發(fā)生率、免疫原性及外推適應癥等，不能100%被安全的用于臨床實踐。

生物類似藥數(shù)據(jù)較少，很多問題還未知

藥物轉(zhuǎn)換是指由處方醫(yī)生決定將一種藥物轉(zhuǎn)換為另一種治療用途相同的藥物。對于生物類似藥來說，目前臨床醫(yī)師對生物類似藥的轉(zhuǎn)換主要有兩方面，一方面是生物類似藥和參照藥之間的轉(zhuǎn)換，另一方面是生物類似藥之間的轉(zhuǎn)換。

相對于一款原研藥，它通常是藥品生產(chǎn)企業(yè)從成千上萬種化合物中層層篩選出來，并經(jīng)歷長達十多年的臨床試驗，驗證確有顯著療效，才宣告研發(fā)成功，之后還需要經(jīng)過臨床試驗的層層把關，歷經(jīng)數(shù)年驗證安全有效之后，才能獲得上市許可。

而生物類似藥的臨床療效不能完全等同于原研藥，是源于兩者之間的臨床研究終點有所不同。事實上，原研藥多采用總生存（OS）、無進展生存期（PFS）等作為臨床研究終點，生物類似藥多采用客觀緩解率（ORR）。我們知道，在整個醫(yī)療學術界當中，OS是公認的判斷腫瘤藥物療效的金標準，而ORR僅為替代終點。而以ORR為主要終點的研究周期短，大概 4、5 個月，這對于安全性事件的觀察，特別是一些少見不良事件的觀察也是不足夠的，這對患者來講，也存在隱患。

由此可見，生物類似藥與原研藥相似不相同。目前，中國生物類似藥上市時間較短，醫(yī)生和患者對它的了解不全面更不成熟，醫(yī)生并沒有對其了如指掌，很多時候都是基于“非臨床因素”下?lián)Q藥。由于缺乏原研藥與生物類似藥互換臨床經(jīng)驗、自動替換增加生物治療藥物轉(zhuǎn)換使用，不利于藥品追溯，而藥品追溯是藥物警戒過程中確保患者安全性的必要條件。

生物類似藥憑借著與參照藥在質(zhì)量、療效和安全性方面的相似性以及價格優(yōu)勢，對實現(xiàn)我國居民用藥的更多可及性。但原研藥赫賽汀已降價進醫(yī)保，患者的治療費用大大降低，生物類似藥的優(yōu)勢似乎不那么明顯。而且原研藥上市時間已久，無論療效還是安全性都非常穩(wěn)定且被了解，但生物類似藥數(shù)據(jù)較少，很多問題還未知，看來還有很長的路要走。