7月14日，Blueprint medicines宣布，與羅氏集團(tuán)成員基因泰克達(dá)成全球合作，開發(fā)并商業(yè)化pralsetinib，用于由原癌基因RET突變引起的癌癥患者，包括非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）、甲狀腺髓樣癌（MTC）以及其他甲狀腺癌和實(shí)體瘤。作為合作的一部分，兩家公司還計(jì)劃擴(kuò)大pralsetinib在多種治療領(lǐng)域中的開發(fā)，并有權(quán)選擇合作探索開發(fā)下一代RET抑制劑。

根據(jù)合作，Blueprint和基因泰克將在美國(guó)共同商業(yè)化pralsetinib，兩家公司將共同分擔(dān)責(zé)任、利潤(rùn)和虧損。羅氏將獲得該藥物在美國(guó)以外地區(qū)（大中華區(qū)除外）的獨(dú)家商業(yè)化權(quán)利。大中華區(qū)的開發(fā)和商業(yè)化的所有權(quán)利為基石藥業(yè)和Blueprint共同負(fù)責(zé)。

根據(jù)協(xié)議條款，Blueprint將獲得7.75億美元的預(yù)付款，其中包括6.75億美元的現(xiàn)金以及羅氏對(duì)該公司普通股的1億美元股權(quán)投資，收購(gòu)價(jià)格為每股96.57美元。Blueprint還將有資格獲得9.27億美元的額外款項(xiàng)，包括pralsetinib和任何許可產(chǎn)品（包括下一代RET化合物）的特定開發(fā)、監(jiān)管和銷售里程碑。

Blueprint首席執(zhí)行官Jeff Albers表示，這一合作將加快pralsetinib用于全球有重大醫(yī)療需求的疾病，并有可能使更廣泛的患者群體受益。

羅氏合作部門負(fù)責(zé)人James Sabry指出：“與Blueprint合作至今已經(jīng)四年了，目標(biāo)是盡快為罕見的RET驅(qū)動(dòng)型癌癥患者帶來潛在的變革性治療選擇?！?

RET激活的融合和突變是許多癌癥類型的主要疾病驅(qū)動(dòng)因素。RET融合與約1%-2%的NSCLC和10%-20%的甲狀腺乳頭狀癌有關(guān)，而RET突變與約90%的晚期MTC有關(guān)。此外，在結(jié)直腸癌、乳腺癌、胰腺癌和其他癌癥中均可觀察到癌性RET的改變，并且在治療耐藥的EGFR突變型NSCLC患者中也能觀察到RET融合。

Pralsetinib（又稱BLU 667或CS 3009）是一種精準(zhǔn)療法，旨在選擇性地靶向致癌的RET基因突變。該藥物由Blueprint研究團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)，利用了公司專有的化合物庫(kù)。在臨床前研究中證明，該藥物亞納摩爾的效力能夠?qū)棺畛Ｒ姷腞ET融合、激活突變和預(yù)測(cè)的耐藥突變。此外，與藥理相關(guān)激酶相比，pralsetinib針對(duì)RET的選擇性顯著提高，包括對(duì)RET的效價(jià)比VEGFR2提高了約80倍。通過抑制一級(jí)和二級(jí)突變體，該藥物具有克服和防止臨床耐藥的潛力。在臨床研究中，pralsetinib針對(duì)RET融合甲狀腺癌的患者緩解率為91%，用于RET融合陽(yáng)性NSCLC的緩解率為65%，在所有RET融合陽(yáng)性實(shí)體瘤的緩解率達(dá)到50%。

目前，Blueprint已向美國(guó)FDA提交了pralsetinib用于治療RET融合陽(yáng)性NSCLC、RET突變陽(yáng)性MTC和RET融合陽(yáng)性甲狀腺癌的新藥申請(qǐng)（NDA）。針對(duì)RET融合陽(yáng)性NSCLC的保密協(xié)議，F(xiàn)DA授予了該藥優(yōu)先審查，預(yù)計(jì)將在2020年11月23日做出審批決定。此外，Blueprint也已向歐洲藥物管理局提交了pralsetinib治療RET融合陽(yáng)性NSCLC的上市許可申請(qǐng)。

此次合作公開后，Blueprint表示將計(jì)劃利用部分所得資金繼續(xù)商業(yè)化和擴(kuò)大其KIT/PDGFRA抑制劑AYVAKIT?（avapritinib）的開發(fā)和新創(chuàng)新研究項(xiàng)目推進(jìn)。Avapritinib于今年1月在美國(guó)獲批上市，用于治療具有PDGFRA外顯子18突變（包括PDGFRA D842V突變）的不可切除或轉(zhuǎn)移性胃腸道間質(zhì)瘤（GIST）成年患者，是針對(duì)治療PDGFRA D842V突變的全球同類首款候選藥。

與此同時(shí)，這項(xiàng)交易也標(biāo)志著禮來將在RET抑制劑領(lǐng)域迎接羅氏的競(jìng)爭(zhēng)。2019年初，禮來以80億美元收購(gòu)了Loxo Oncology，核心候選產(chǎn)品為RET抑制劑LOXO-292（selpercatinib）。今年5月該藥在美國(guó)獲批上市，成為獲批的首個(gè)高選擇性RET單激酶抑制劑?，F(xiàn)在羅氏重金投入，看來勢(shì)要在這一治療領(lǐng)域分一杯羹。

參考來源：

1、Roche to pay Blueprint $775M for pralsetinib rights, setting up showdown with Lilly

2、Blueprint Medicines Announces Global Collaboration with Roche to Develop and Commercialize Pralsetinib for Patients with RET-Altered Cancers