近年來(lái)，腫瘤免疫治療取得飛速發(fā)展，引領(lǐng)了腫瘤治療領(lǐng)域的重大突破。其中， 使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑釋放抗腫瘤免疫反應(yīng)徹底改變了癌癥治療方法，但目前只有一部分腫瘤類型受益于免疫檢查點(diǎn)療法（ICT），相當(dāng)一部分的患者對(duì)ICT沒(méi)有反應(yīng)或產(chǎn)生了耐藥性。通常，科學(xué)家們將對(duì)免疫療法無(wú)反應(yīng)的腫瘤稱為“冷”腫瘤（cold tumor）。如果能夠了解腫瘤內(nèi)在反應(yīng)或逃避機(jī)制，或許就可以讓腫瘤變“熱”（hot tumor）。

7月8日，來(lái)自美國(guó)Sanford Burnham Prebys醫(yī)學(xué)發(fā)現(xiàn)研究所癌癥中心和以色列海法理工學(xué)院技術(shù)綜合癌癥中心的研究者找到了使“冷腫瘤”變“熱腫瘤”的方法。他們?cè)凇禨cience Translational Medicine》雜志上發(fā)表了一篇關(guān)于腫瘤免疫逃逸機(jī)制的文章，證實(shí)了表觀遺傳修飾劑PRMT5抑制劑具有使無(wú)反應(yīng)的黑色素瘤對(duì)免疫檢查點(diǎn)療法敏感的治療潛力。

DOI: 10.1126/scitranslmed.aaz5683

表觀遺傳修飾劑PRMT5（蛋白質(zhì)精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶5）控制多種細(xì)胞過(guò)程，并參與癌癥的發(fā)展和進(jìn)程。研究人員發(fā)現(xiàn)，PRMT5 通過(guò)控制兩種免疫信號(hào)傳導(dǎo)途徑使腫瘤從免疫系統(tǒng)中隱藏起來(lái)。抑制PRMT5可以增強(qiáng)抗原呈遞和先天免疫的激活，這是有效的免疫檢查點(diǎn)治療的先決條件。研究人員認(rèn)為，這項(xiàng)研究將為那些對(duì)腫瘤免疫療法無(wú)反應(yīng)的人帶來(lái)福音。

調(diào)控抗原呈遞

在這項(xiàng)研究中，研究人員使用小鼠黑色素瘤模型顯示，將PRMT5抑制劑與抗PD-1療法（最常用的免疫檢查點(diǎn)療法之一）相結(jié)合，成功地將無(wú)反應(yīng)的“冷”腫瘤“變熱了”。正常情況下對(duì)PD-1治療無(wú)反應(yīng)的小鼠在接受PRMT5抑制劑后存活的時(shí)間更長(zhǎng)，并且腫瘤更小。這是由于免疫系統(tǒng)攻擊腫瘤的能力增強(qiáng)所致。

具體來(lái)說(shuō)， 黑色素瘤細(xì)胞中PRMT5的表達(dá)減少增加了涉及抗原加工和呈遞的NLRC5靶基因的表達(dá)。相反，細(xì)胞中的PRMT5高表達(dá)會(huì)降低NLRC5并抑制其靶基因的表達(dá)。此外，PRMT5的遺傳抑制增加了涉及抗原加工和呈遞的細(xì)胞因子的豐度。這些發(fā)現(xiàn)表明，PRMT5通過(guò)調(diào)控NLRC5轉(zhuǎn)錄而限制抗原加工和呈遞。

PRMT5通過(guò)控制NLRC5表達(dá)來(lái)調(diào)節(jié)抗原呈遞

抑制細(xì)胞因子的產(chǎn)生

研究人員發(fā)現(xiàn)，黑色素瘤細(xì)胞中PRMT5的活性減弱增加了Ifnb1和2種趨化因子Ccl5、Cxcl10的表達(dá)。相反，PRMT5過(guò)表達(dá)降低了細(xì)胞中以上三個(gè)基因的表達(dá)。這些結(jié)果表明，PRMT5能夠抑制干擾素-β和趨化因子的產(chǎn)生。

此外，研究人員還發(fā)現(xiàn)PRMT5能影響cGAS-STING信號(hào)傳導(dǎo)。抑制黑色素瘤細(xì)胞中的PRMT5增加了STING的磷酸化和二聚化。綜上，PRMT5可抑制黑色素瘤細(xì)胞內(nèi)的cGAS / STING途徑的激活，并抑制干擾素和趨化因子的產(chǎn)生。

PRMT5調(diào)控cGAS / STING途徑抑制細(xì)胞因子

總結(jié)

本研究中，研究人員確定了兩條被PRMT5抑制的細(xì)胞信號(hào)通路，使腫瘤逃脫了免疫系統(tǒng)的檢測(cè)。一種途徑負(fù)責(zé)抗原呈遞，第二種途徑控制細(xì)胞因子的產(chǎn)生和先天免疫。這些途徑共同決定了腫瘤從免疫系統(tǒng)逃逸的能力的程度。因此，它們的抑制作用使免疫系統(tǒng)看不到的腫瘤?；谶@些研究結(jié)果，或許可以幫助免疫檢查點(diǎn)治療失敗的黑色素瘤以外的腫瘤患者。