羅氏（Roche）近日宣布，美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）已授予mosunetuzumab突破性藥物資格（BTD），該藥是一種T細(xì)胞結(jié)合CD20xCD3雙特異性抗體，用于治療先前至少接受過(guò)2種系統(tǒng)療法治療的復(fù)發(fā)性或難治性（R/R）濾泡性淋巴瘤（FL）成人患者。
BTD是FDA在2012年創(chuàng)建的一個(gè)新藥評(píng)審?fù)ǖ?，旨在加快開(kāi)發(fā)及審查用于治療嚴(yán)重或威及生命的疾病并且有初步臨床證據(jù)表明該藥與現(xiàn)有治療藥物相比能夠?qū)嵸|(zhì)性改善病情的新藥。獲得BTD的藥物，在研發(fā)時(shí)能得到包括FDA高層官員在內(nèi)的更加密切的指導(dǎo)，保障在最短時(shí)間內(nèi)為患者提供新的治療選擇。
FDA授予mosunetuzumab BTD，基于在I/Ib期GO29781研究（NCT02500407）中觀察到的令人鼓舞的療效結(jié)果。該研究是一項(xiàng)多中心、開(kāi)放標(biāo)簽、劑量遞增I/Ib期研究，評(píng)估了mosunetuzumab在復(fù)發(fā)或難治性B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤（R/R B-NHL）患者中的安全性和藥代動(dòng)力學(xué)。該研究入組的患者包括接受CAR-T細(xì)胞療法后病情復(fù)發(fā)或?qū)AR-T細(xì)胞療法有抵抗力的患者，這類(lèi)患者的治療選擇有限。研究的目的是評(píng)估最佳客觀緩解率（ORR，采用修訂的國(guó)際工作組標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估）、最大耐受劑量和耐受性。
去年底，在2019年美國(guó)血液學(xué)會(huì)年會(huì)（ASH2019）上公布的結(jié)果顯示，mosunetuzumab表現(xiàn)出令人鼓舞的療效：（1）ORR方面，惰性NHL患者中為62.7%（n=42/67），侵襲性NHL患者中為37.1%（n=46/124）。（2）完全緩解率（CR）方面，惰性NHL患者中為43.3%（n=29/67），侵襲性NHL患者中為19.4%（n=24/124）。（3）CR顯示出持久性，惰性NHL患者中有82.8%（n=24/29）在初始治療后26個(gè)月仍處于緩解狀態(tài)，侵襲性NHL患者中有70.8%（n=17/24）在初始治療后16個(gè)月仍處于緩解狀態(tài)。（4）在先前接受過(guò)CAR-T細(xì)胞療法治療的患者中，ORR為38.9%（n=7/18），CR為22.2%（n=4/18）。（5）不良反應(yīng)方面，有28.9%的患者出現(xiàn)細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS），其中20.0%為1級(jí)、1.1%為3級(jí)，3級(jí)神經(jīng)系統(tǒng)不良事件發(fā)生在3.7%的患者中。
羅氏首席醫(yī)療官兼全球產(chǎn)品開(kāi)發(fā)負(fù)責(zé)人Levi Garraway醫(yī)學(xué)博士表示：“我們很高興FDA授予mosunetuzumab突破性藥物資格，這表明該機(jī)構(gòu)認(rèn)可了這款藥物的早期療效數(shù)據(jù)以及FL領(lǐng)域仍存在未滿足的醫(yī)療需求。事實(shí)上，我們對(duì)CD20xCD3雙特異性抗體（mosunetuzumab和glofitamab）在難治性淋巴瘤臨床開(kāi)發(fā)中的潛力感到興奮，并繼續(xù)致力于開(kāi)發(fā)創(chuàng)新療法，以改善患者的預(yù)后?！?
mosunetuzumab和glofitamab（前稱(chēng)CD20-TCB）均為CD20xCD3 T細(xì)胞結(jié)合雙特異性抗體，靶向B細(xì)胞表面的CD20和T細(xì)胞表面的CD3。這種雙重靶向可激活和重新定向患者現(xiàn)有的T細(xì)胞，通過(guò)向B細(xì)胞內(nèi)釋放毒性蛋白來(lái)消除目標(biāo)B細(xì)胞。
2款抗體在結(jié)構(gòu)上有所不同，mosunetuzumab結(jié)構(gòu)類(lèi)似于人天然抗體，但含有2個(gè)Fab區(qū)，其中一個(gè)Fab區(qū)靶向CD20，另一個(gè)Fab區(qū)靶向CD3。glofitamab具有一種“2:1”的新穎結(jié)構(gòu)模式，含有2個(gè)靶向CD20的Fab區(qū)，一個(gè)靶向結(jié)合CD3的Fab區(qū)。這2款抗體是羅氏探索數(shù)個(gè)雙特異性抗體模式策略的一部分，以確定對(duì)于患者而言具有最大化潛在臨床益處的方案。目前，羅氏正在開(kāi)發(fā)mosunetuzumab和glofitamab作為單藥療法以及聯(lián)合其他藥物，治療CD20陽(yáng)性的B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤，包括彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤和濾泡性淋巴瘤。
值得一提的是，今年4月，再鼎醫(yī)藥（Zai Lab）與再生元（Regeneron）就一款CD20xCD3雙特異性抗體REGN1979在中國(guó)內(nèi)地、香港、臺(tái)灣和澳門(mén)地區(qū)的開(kāi)發(fā)和商業(yè)化達(dá)成戰(zhàn)略合作。根據(jù)協(xié)議，再鼎醫(yī)藥將向再生元支付一筆3000萬(wàn)美元的首付款，后續(xù)將支付最高1.6億美元的注冊(cè)及銷(xiāo)售里程碑付款。再鼎醫(yī)藥將分擔(dān)部分REGN1979的全球開(kāi)發(fā)費(fèi)用，并獲得在中國(guó)內(nèi)地、香港、臺(tái)灣和澳門(mén)地區(qū)在腫瘤領(lǐng)域開(kāi)發(fā)和獨(dú)家商業(yè)化權(quán)利。7月初，REGN1979的5項(xiàng)臨床試驗(yàn)申請(qǐng)獲國(guó)家藥監(jiān)局（NMPA）藥品審評(píng)中心（CDE）受理。
REGN1979已被美國(guó)FDA授予孤兒藥資格（ODD），用于治療彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）和濾泡性淋巴瘤（FL）。REGN1979目前正在晚期FL、DLBCL和其它淋巴瘤患者中進(jìn)行一項(xiàng)I期臨床研究和一項(xiàng)可能成為注冊(cè)試驗(yàn)的II期臨床研究。
REGN1979的臨床I期研究陽(yáng)性數(shù)據(jù)結(jié)果已在ASH2019會(huì)議上公布。數(shù)據(jù)顯示，REGN1979單藥治療復(fù)發(fā)或難治性彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（R/R DLBCL），高劑量顯示出增加的療效：接受80/160/320mg治療的8例患者中有5例病情實(shí)現(xiàn)完全緩解（CR），接受CAR-T治療失敗的3例患者中有2例實(shí)現(xiàn)CR。
此外，REGN1979單藥治療復(fù)發(fā)或難治性濾泡性淋巴瘤（R/R FL）也顯示出隨劑量增加療效增加：接受≥5mg治療的14例患者中有13例病情緩解，總緩解率（ORR）高達(dá)93%（n=13/14）、完全緩解率（CR）達(dá)71.4%（n=10/14）。
原文出處：FDA grants Breakthrough Therapy Designation for Roche’s CD20xCD3 bispecific cancer immunotherapy mosunetuzumab recognising its potential in follicular lymphoma
