近日《中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）非小細(xì)胞肺癌診療指南2020》在線發(fā)布，基于過去一年中肺癌治療領(lǐng)域取得的重大進(jìn)展，及多項相關(guān)研究獲得的陽性結(jié)果推動了2020版CSCO NSCLC診療指南的更新?；诖?，本報邀請四川大學(xué)華西醫(yī)院盧鈾教授就此次指南中關(guān)于晚期EGFR突變NSCLC一線治療更新要點進(jìn)行解讀。

獲指南Ⅰ級推薦：達(dá)可替尼一線治療EGFR突變晚期NSCLC

新版指南推薦增加“達(dá)可替尼（1A類證據(jù)）”和“奧希替尼（1A類證據(jù)）”。2019年我國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）基于ARCHER 1050研究結(jié)果批準(zhǔn)了達(dá)可替尼一線治療的適應(yīng)證，基于FLAURA研究NMPA已批準(zhǔn)奧希替尼一線治療的適應(yīng)證。^[1]

注釋：達(dá)可替尼為正確名稱，指南中達(dá)克替尼均指達(dá)可替尼。

CSCO 指南Ⅰ級推薦具有如下特征：可及性好的普適性診治措施（包括適應(yīng)證明確），腫瘤治療價值相對穩(wěn)定，基本為國家醫(yī)保所收錄；Ⅰ級推薦的確定，不因商業(yè)醫(yī)療保險而改變，主要考慮的因素是患者的明確獲益性。^[1]

ARCHER 1050研究：亞洲患者從達(dá)可替尼中獲得生存獲益

達(dá)可替尼是用于19號外顯子缺失（Del19）和21號外顯子L858R基因置換突變（L858R）的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者，是一種泛HER （EGFR/HER1、HER2和HER4）抑制劑，可選擇性、不可逆性與其HER家族受體靶點結(jié)合，提供長效抑制作用。^[2-4]與第一代EGFR TKI結(jié)合并阻止EGFR同源二聚化不同，達(dá)可替尼抑制HER家族受體同源二聚化和異源二聚化，對HER信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的抑制更加完全。^[5-6]

Ⅲ期ARCHER 1050研究證實，達(dá)可替尼相比吉非替尼作為一線治療顯著延長無進(jìn)展生存期（PFS），兩組獨立評審委員會評估的中位PFS分別為14.7個月和9.2個月（HR=0.59，雙側(cè)P＜0.0001）。同時在ARCHER 1050研究中亞洲人群占76.5%，中國患者占51.1%。中國亞組中，兩組研究者評估的中位PFS分別為18.4個月和11.1個月（HR=0.539，P＜0.001）。^[7]（圖1）

圖1 ARCHER 1050研究中國亞組數(shù)據(jù)

另外，PFS獲益可轉(zhuǎn)化為OS獲益（OS延長7.1個月，P=0.0155），且隨著隨訪時間的延長，OS獲益更加明顯，兩條生存曲線完全分開。達(dá)可替尼是唯一在亞洲亞組有OS獲益的TKI（OS延長8.6個月，P= 0.0457）。^[8]（圖2）

圖2 達(dá)可替尼可將PFS獲益轉(zhuǎn)化為OS獲益

覆蓋更多有效突變位點，達(dá)可替尼對21外顯子L858R顯示出良好療效

EGFR突變中常見的是Del 19和21外顯子L858R，且從既往多個RCT的數(shù)據(jù)來看，EGFR-TKI對Del19的治療效果要優(yōu)于21外顯子L858R，這可能由于21外顯子L858R存在更多的“共存突變”，或者“伴隨突變”，造成一代和二代EGFR-TKI對21外顯子L858R的PFS和OS數(shù)據(jù)縮短。因此，尋找對這兩類突變位點均有效的藥物，將為大部分患者帶來生存的希望。在ARCHER 1050研究中看到，在L858R突變陽性患者中OS較一代藥物延長9.3個月。[8]因此，達(dá)可替尼相較于一代吉非替尼對于“主流突變”的抑制作用，也是其成為治療EGFR肺癌患者的一線藥物的原因之一。

達(dá)可替尼不良反應(yīng)可控易管理，減量不減效

EGFR TKIs類藥物具有相似的不良反應(yīng)，但各個EGFR-TKI的不良反應(yīng)癥狀又有所不同。達(dá)可替尼的主要不良作用為存在于皮膚黏膜的副作用，例如皮疹、甲溝炎、口腔黏膜炎，以及腹瀉，但這些均為EGFR TKI類常見不良反應(yīng)，可控易管理。另外，臨床醫(yī)生要學(xué)習(xí)達(dá)可替尼應(yīng)用的相關(guān)知識，做好不良反應(yīng)的管理，并做好患者教育，指導(dǎo)患者去認(rèn)識和處理不良反應(yīng)。

更重要的是，達(dá)可替尼劑量調(diào)整后，不影響療效，從45 mg調(diào)整到30 mg，或從45 mg調(diào)整到30 mg，再到15 mg，達(dá)可替尼的劑量調(diào)整空間較大。^[8]（圖3）

圖3

緊隨美國國立衛(wèi)生網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南和歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會（ESMO）指南之后，CSCO指南此次將達(dá)可替尼作為EGFR敏感突變晚期NSCLC患者的一線推薦，是基于強有力的臨床研究證據(jù)。相信在科學(xué)的指導(dǎo)下，我國的EGFR突變的NSCLC患者也會引來自己的春天，帶瘤生存期越來越長。當(dāng)然，隨著新的藥物在臨床的廣泛應(yīng)用，未來還需要探索和解答很多問題，例如對亞洲患者和21外顯子L858R突變患者，非常有必要做進(jìn)一步優(yōu)化治療的探索，以期最大化精準(zhǔn)人群的獲益。

參考文獻(xiàn)：

1. 中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）非小細(xì)胞肺癌診療指南（2020版）. 北京：人民衛(wèi)生出版社.

2. 達(dá)可替尼片說明書. 核準(zhǔn)日期：2019年05月15日.

3. Engelman JA et al. Cancer Res. 2007;67:11924-11932.

4. Gonzales AJ，et al. Mol Cancer Ther 2008;71880-9.

5. Hirsh V. BioDrugs. 2015;29:167-183

6. Ramalingam SS, et al. J Clin Oncol. 2012; 30(27):3337-3344.

7. Santarpia M, et al. Expert Rev Clin Pharmacol. 2019 Sep;12(9):831-840.

8. Mok TS, et al. 2019 ESMO Asia LBA 19.

9. Sun H, Wu YL. Future Oncol. 2019 Aug;15(23):2769-2777.

10. Mok TS, et al. J Clin Oncol. 2018 Aug 1;36(22):2244-2250.