特發(fā)性肺纖維化是一種失能性肺病，全球有大約300萬患者。由于肺部形成漸進(jìn)性瘢痕，患者的肺功能會(huì)持續(xù)且不可逆轉(zhuǎn)地下降，呼吸困難，危及生命。遺憾的是，目前除了肺移植外，幾乎沒有治療方法能夠改變這種疾病的進(jìn)展，3年生存率只有50%，預(yù)后與某些嚴(yán)重的惡性腫瘤相當(dāng)。造成這一治療挑戰(zhàn)的一個(gè)重要原因是，我們還不清楚肺部的瘢痕為何會(huì)開始擴(kuò)散。

近日，斯坦福大學(xué)科學(xué)家發(fā)表的一項(xiàng)研究，讓我們對(duì)這種疾病的病理機(jī)制有了新的認(rèn)識(shí)。研究人員發(fā)現(xiàn)，組成瘢痕的成纖維細(xì)胞會(huì)像癌細(xì)胞一樣，逃脫免疫系統(tǒng)的監(jiān)視進(jìn)行增殖。根據(jù)這一結(jié)果，利用免疫療法重新激活免疫功能，有望為特發(fā)性肺纖維化患者帶來福音。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表于《自然》旗下的Nature Communications。

這項(xiàng)研究的負(fù)責(zé)人、斯坦福大學(xué)的Gerlinde Wernig教授與她的同事們?cè)谙惹暗墓ぷ髦邪l(fā)現(xiàn)，一種名為JUN的基因是纖維化過程的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，表達(dá)該基因會(huì)引起小鼠肺、肝、皮膚、骨髓和腎臟的嚴(yán)重纖維化。

當(dāng)他們進(jìn)一步檢查肺纖維化晚期患者的組織樣本時(shí)，不僅證實(shí)大量纖維化的成纖維細(xì)胞中有活化的JUN，還發(fā)現(xiàn)這一轉(zhuǎn)錄因子的信號(hào)會(huì)直接調(diào)控編碼CD47和PD-L1的基因，使這兩種蛋白質(zhì)增多。

對(duì)癌癥有所了解的讀者或許知道，癌細(xì)胞常會(huì)利用CD47和PD-L1這兩種分子來逃避免疫系統(tǒng)的監(jiān)視和清除。正常情況下，人體內(nèi)流動(dòng)的免疫細(xì)胞會(huì)識(shí)別出可能引起疾病的細(xì)胞并進(jìn)行清除。可是，當(dāng)癌細(xì)胞表達(dá)CD47，相當(dāng)于向巨噬細(xì)胞打出“別吃我”的信號(hào)；而PD-L1，則可以阻止巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞的攻擊。

而現(xiàn)在，研究人員發(fā)現(xiàn)，成纖維細(xì)胞也會(huì)利用這些免疫抑制蛋白來逃避免疫系統(tǒng)。“在特發(fā)性肺病中，這些成纖維細(xì)胞的表現(xiàn)幾乎和癌細(xì)胞一樣?！?Wernig教授說，“它們?cè)谡５姆尾拷Y(jié)構(gòu)上生長，堵塞呼吸道，阻礙空氣進(jìn)出血液?！?

在這項(xiàng)工作中，研究人員還發(fā)現(xiàn)，另一種稱為IL-6的炎癥因子在纖維化疾病中起到關(guān)鍵作用?！爱?dāng)我們查看肺纖維化患者的臨床組織樣本時(shí)，我們發(fā)現(xiàn)IL-6大量增加，” Wernig教授說，“IL-6是一種與慢性炎癥性疾病有關(guān)的因子，但過去并不清楚它會(huì)如何促進(jìn)瘢痕形成過程。”

▲本研究示意圖（圖片來源：參考資料[1]）

進(jìn)一步分析顯示，JUN激活會(huì)導(dǎo)致成纖維細(xì)胞分泌更多的IL-6，進(jìn)而增加CD47的產(chǎn)生，導(dǎo)致成纖維細(xì)胞對(duì)免疫細(xì)胞調(diào)節(jié)的抵抗進(jìn)一步增強(qiáng)。當(dāng)研究人員在肺纖維化小鼠中同時(shí)阻斷IL-6和CD47的信號(hào)傳導(dǎo)時(shí)，發(fā)現(xiàn)可以起到協(xié)同的抗纖維化作用，讓小鼠的肺組織更快得到改善。“消除炎癥并切斷‘別吃我’信號(hào)，讓我們能夠逆轉(zhuǎn)小鼠的晚期纖維化?！?研究作者總結(jié)說。

Wernig教授表示：“這項(xiàng)研究展現(xiàn)了一種新的治療方法，有助于改善肺纖維化患者的病情?！?

參考資料

[1] Lu Cui et al., (2020) Activation of JUN in fibroblasts promotes pro-fibrotic programme and modulates protective immunity. Nature Communications. DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-020-16466-4

[2] Immunotherapy shows potential in treating lung fibrosis. Retrieved July 17, 2020 from http://med.stanford.edu/news/all-news/2020/06/immunotherapy-shows-potential-in-treating-lung-fibrosis-.html