7月20日，美國FDA正式批準(zhǔn)啟動艾維替尼針對被COVID-19病毒感染導(dǎo)致中度至重度肺炎患者的一項(xiàng)雙盲、與標(biāo)準(zhǔn)治療隨機(jī)對照的有效性和安全性的II期臨床研究。

這意味著肺癌藥艾維替尼開始了對抗新冠病毒的探索，由此，這個(gè)曾被寄予厚望的第一個(gè)國產(chǎn)三代EGFR-TKI可能正在走出灰色地界。

一位接近監(jiān)管人士向E藥經(jīng)理人透露，艾維替尼在國內(nèi)暫未獲批，可能與其先后提交兩份臨床數(shù)據(jù)有關(guān)，數(shù)據(jù)上可能存在一些差異。據(jù)CDE官網(wǎng)披露，艾森藥業(yè)的確做了兩次數(shù)據(jù)的提交和更新，后續(xù)再無更新。熟悉審批流程的人士表示，一般不更新的情況，說明企業(yè)沒有提交新的數(shù)據(jù)，且間隔超過1年。按照CDE現(xiàn)在的效率，如果出現(xiàn)安全性問題直接會被打回給企業(yè)，沒有更新可能是提交的數(shù)據(jù)難以評估。

由此，先前對艾維替尼安全性的諸多質(zhì)疑，也有了個(gè)新的解釋。

現(xiàn)今，距離艾維替尼海外權(quán)益交易2個(gè)月，便在FDA傳出新消息，中間究竟發(fā)生了什么？艾維替尼的下一步布局是什么？

01 “曲折”中的故事

談起艾維替尼，用“曲折”二字描述再恰當(dāng)不過。

從EGFR-TKI靶向藥的發(fā)展歷程上，艾維替尼屬于第三代，主要用于治療表皮生長因子受體突變或T790M耐藥的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌，目前國內(nèi)獲批上市的三代EGFR-TKI有AZ的奧希替尼和豪森的阿美替尼。

據(jù)IQVIA統(tǒng)計(jì)，奧希替尼去年在國內(nèi)樣本醫(yī)院（≥100張床位）的銷售額為21.35億元，今年一季度更是以463.5%的增速空降“百床大院”用藥TOP10名單。其實(shí)，奧希替尼的爆發(fā)是偶然中的必然。

眾所周知，肺癌是我國死亡率和發(fā)病率均排名第一的惡性腫瘤疾病。有數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，保守估計(jì)2019年市場規(guī)模將達(dá)到300億，非小細(xì)胞肺癌規(guī)模預(yù)計(jì)240-260億，而EGFR突變?nèi)巳涸谥袊麄€(gè)肺癌市場是40%左右。

本來在先前預(yù)期下，艾維替尼有機(jī)會和奧希替尼在百億肺癌市場一較高下，成為國產(chǎn)第一個(gè)，但后續(xù)的曲折致幻想告吹，豪森的阿美替尼成為了國產(chǎn)第一個(gè)。

為什么這么說？原因是艾維替尼2014年10月便開始了I期臨床第一例受試者入組，2018年6月上市申請便被受理。阿美替尼是2017年5月開始第1期，上市申請受理是在2019年4月，不到1年阿美替尼獲批了。而艾維替尼的進(jìn)度停止在了2019年4月。

顯而易見，這就是大藥企與小藥企的進(jìn)度差別。那是什么讓艾維替尼失去了進(jìn)度上的絕對優(yōu)勢？

說起來，可能是國內(nèi)眾多創(chuàng)新小藥企之殤。接近艾森的人士告訴E藥經(jīng)理人，艾維替尼是艾森藥業(yè)的第一個(gè)藥，也是唯一一個(gè)進(jìn)入上市的藥。其創(chuàng)始人是徐曉博士，艾森（ACEA）創(chuàng)始之初僅在2015年公開了一輪3000萬美元融資外，再無其他融資。那筆融資參與者有禮來亞洲基金和啟明創(chuàng)投。

此前，在對艾維替尼的追蹤報(bào)道中，艾森曾表示艾維替尼的事情徐曉最為清楚，核心事情都是由他負(fù)責(zé)。據(jù)CDE官網(wǎng)披露，艾森負(fù)責(zé)新藥臨床上市流程的人員更換過兩次，在其高管團(tuán)隊(duì)中也缺乏懂新藥上市流程的人才。

算下來，艾維替尼從立項(xiàng)到申報(bào)上市，已經(jīng)歷經(jīng)10余載，背后科學(xué)家對藥的堅(jiān)守也值得關(guān)注。

總的來說，艾維替尼上市之路的背后，反映的是海歸派回國創(chuàng)業(yè)但不開放的一類創(chuàng)新小藥企發(fā)展縮影：缺錢缺人缺經(jīng)驗(yàn)。此前，在杭州多禧生物賣給君實(shí)一款進(jìn)度靠前的Trop-2靶點(diǎn)ADC藥物時(shí)，該公司創(chuàng)始人曾表明自己的看法：一是君實(shí)有大平臺大資金，對產(chǎn)品上市進(jìn)度可能是好事；二是公司太小，資金、人力不足以支持接下來產(chǎn)品管線，賣一款可以解決很多事情。

02 “退路”后迎生機(jī)？

艾維替尼究竟能否獲批以及何時(shí)獲批？這只能交給CDE來回答。

但從艾森本身來說，自今年5月以來，便開始為艾維替尼謀劃“退路”。

5月下旬，徐曉獨(dú)自飛往圣地亞哥，進(jìn)行一場關(guān)于艾維替尼海外權(quán)益的交易談判，彼時(shí)徐曉并未交代任何細(xì)節(jié)。后續(xù)，由于交易對手方是美股上市公司Sorrento（索倫托醫(yī)療），出于信息披露需要，披露了這一筆金額不詳?shù)慕灰住?

彼時(shí)，Sorrento還表示，在簽署最終許可協(xié)議后，希望與FDA會面以討論數(shù)據(jù)以及尋求艾維替尼批準(zhǔn)腫瘤適應(yīng)癥的途徑。據(jù)知情人士透露，艾維替尼美國臨床2期未獲批是受到AZ已上市藥物奧希替尼影響，導(dǎo)致患者入組困難。奧希替尼于2015年11月獲FDA批準(zhǔn)，成為一線治療肺癌的三代EGFR-TKI，美國患者的可負(fù)擔(dān)性相對較強(qiáng)，所以影響了入組。

現(xiàn)如今，F(xiàn)DA批準(zhǔn)啟動艾維替尼對新冠病毒的2期臨床試驗(yàn)，對艾森來說無疑是2019年來最能展顏的消息。

而對于Sorrento公司，可能在交易時(shí)就已經(jīng)有打算了。不久前，也是在5月，索倫托醫(yī)療自曝：已發(fā)現(xiàn)一種名為“STI-1499”的中和抗體，能“100%有效抑制”新冠病毒。消息公布當(dāng)天，該公司股價(jià)最高上漲242.75%，后以158.02%的漲幅收盤。截至發(fā)稿日，較之前仍有2倍的漲幅。

遑論Sorrento的自曝抗體療效的真假，至少現(xiàn)在該公司可以拿出FDA關(guān)于新冠藥物的批件了。

據(jù)了解，本項(xiàng)研究主要是針對艾維替尼能不可逆結(jié)合BTK受體的特性，阻止受體的磷酸化，預(yù)期通過抑制關(guān)鍵的炎癥相關(guān)細(xì)胞因子（IL1β, IL6, TNF-α）的產(chǎn)生起到免疫調(diào)節(jié)活性，這些細(xì)胞因子都是跟新冠病毒（COVID）感染疾病進(jìn)展及急性呼吸窘迫綜合癥（ARDS）患者預(yù)后差相關(guān)。有證據(jù)表明，失調(diào)的BTK依賴性肺巨噬細(xì)胞信號傳導(dǎo)介導(dǎo)了這種細(xì)胞因子風(fēng)暴，并在COVID-19肺炎中發(fā)揮作用。

至于為什么跳過了臨床1期，直接進(jìn)入2期？艾森方面回復(fù)稱，臨床1期主要驗(yàn)證安全性，基于艾維替尼之前臨床1期的數(shù)據(jù)的安全性和推薦劑量，以及有少數(shù)病例與新冠中度、中度病例相似，所以免于1期臨床。這也是接下來的臨床重點(diǎn)。

從全球來看，疫情的肆虐使得新冠藥物的研究不斷增多，截至5月底，Bioworld統(tǒng)計(jì)全球處于臨床2期的藥物有55款，比2期進(jìn)度更靠前的累計(jì)有64款，而在開發(fā)階段的藥物有318款。目前，從臨床上，艾維替尼屬于“老藥新用”，今年由于疫情爆發(fā)的突然，所以“老藥新用”的案例也層出不窮，最快的瑞德西韋已經(jīng)獲批上市。而今，艾維替尼臨床2期獲批啟動，已經(jīng)讓它走在了前半段，重新上路后將如何發(fā)展，還有待進(jìn)一步觀察。