基因突變是驅(qū)動(dòng)正常細(xì)胞癌變的關(guān)鍵?；谔囟ɑ蛲蛔冮_發(fā)靶向療法的思路，是新藥研發(fā)領(lǐng)域常見做法。研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)GFR基因異常大約存在于7%的各類實(shí)體瘤中，在多種癌癥中的普遍存在，使其成為當(dāng)下熱門靶點(diǎn)之一。目前，強(qiáng)生（Johnson & Johnson）、輝瑞（Pfizer）等大型醫(yī)藥公司，以及諾誠(chéng)健華、信達(dá)生物、基石藥業(yè)、再鼎醫(yī)藥、和黃醫(yī)藥等多家中國(guó)創(chuàng)新藥企都在進(jìn)行FGFR靶向療法的開發(fā)。

全球范圍內(nèi)，現(xiàn)已有兩款FGFR抑制劑獲批，它們的到來(lái)將膀胱癌和膽管癌治療邁入了靶向治療的新時(shí)代。同時(shí)，作為“不限癌種”靶點(diǎn)之一，F(xiàn)GFR抑制劑在肺癌、肝癌、乳腺癌等癌種的臨床研究中也取得了不錯(cuò)的進(jìn)展。未來(lái)，F(xiàn)GFR還有多大的潛力？

▲各類實(shí)體瘤中FGFR異常頻率（圖片來(lái)源：參考資料[1]）

FGFR介導(dǎo)四個(gè)關(guān)鍵信號(hào)通路

成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（fibroblast growth factor receptor，F(xiàn)GFR）屬于酪氨酸激酶家族的一員，包括FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4四種受體亞型。當(dāng)FGFR與配體結(jié)合時(shí)，會(huì)誘導(dǎo)FGFR形成二聚體，并催化自身發(fā)生磷酸化，進(jìn)而激活四個(gè)關(guān)鍵的下游信號(hào)通路：RAS-RAF-MAPK，PI3K-AKT，信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子（STAT）以及磷脂酶Cγ（PLCγ）。

由FGFR介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)通路是正常細(xì)胞生長(zhǎng)分化所必需的，它們參與新血管生成、細(xì)胞增殖和遷移、調(diào)節(jié)器官發(fā)育、傷口愈合等生理過(guò)程。因此，F(xiàn)GFR基因又被稱為重要的發(fā)育基因。

然而，當(dāng)FGFR發(fā)生突變或者過(guò)表達(dá)時(shí)，會(huì)引起FGFR信號(hào)通路的過(guò)度激活，并進(jìn)一步誘發(fā)正常細(xì)胞癌變。其中，RAS-RAF-MAPK的過(guò)度激活可刺激細(xì)胞增殖與分化；PI3K-AKT過(guò)度激活會(huì)使得細(xì)胞凋亡受抑制；SATA與促進(jìn)腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移，增強(qiáng)腫瘤免疫逃逸能力密切相關(guān)；PLCγ信號(hào)通路則是腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移調(diào)控的重要途徑。

▲FGFR介導(dǎo)的四個(gè)關(guān)鍵信號(hào)通路（圖片來(lái)源：參考資料[3]）

根據(jù)2015年發(fā)表在Clinical Cancer Research的一項(xiàng)研究，針對(duì)4853個(gè)各類實(shí)體瘤的下一代測(cè)序（NGS）顯示，大約有7.1%的癌癥中發(fā)現(xiàn)FGFR畸變（aberrations），其中大部分是基因擴(kuò)增（66%），其次是突變（26%）和重排（8%）。幾乎所有檢測(cè)的惡性腫瘤中均存在FGFR畸變，發(fā)生率較高的癌癥有尿路上皮癌、乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌、鱗狀上皮癌等。

由于FGFR異常在多種癌癥中普遍存在，針對(duì)FGFR開發(fā)抑制劑有望成為癌癥治療的新選擇。這類候選藥通過(guò)靶向目標(biāo)區(qū)域來(lái)阻斷FGFR介導(dǎo)的信號(hào)通路，從而達(dá)到抑制腫瘤生長(zhǎng)的目的。目前，這一靶點(diǎn)已成為行業(yè)熱門研究領(lǐng)域，更是“不限癌種”療法聚焦的靶點(diǎn)之一。

全球兩款產(chǎn)品獲批，開創(chuàng)膀胱癌、膽管癌靶向療法新時(shí)代

據(jù)悉，已有不少靶向FGFR的候選藥進(jìn)入臨床研究階段。這些產(chǎn)品大致可以分為兩大類，一種是“泛FGFR抑制劑”，它可以抑制FGFR家族的多種亞型；另一種是FGFR4抑制劑，它可以選擇性的抑制FGFR4。

2019年，強(qiáng)生旗下楊森（Janssen）開發(fā)的口服泛FGFR抑制劑Balversa（erdafitinib）獲得美國(guó)FDA加速批準(zhǔn)。該藥因此成為首款針對(duì)轉(zhuǎn)移性膀胱癌的靶向療法，同時(shí)，它也是全球首款獲批上市的FGFR靶向藥。該藥在美獲批適應(yīng)癥為：用于治療攜帶特定致敏性FGFR3或FGFR2基因突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性膀胱癌成人患者。在中國(guó)，erdafitinib已獲批3項(xiàng)臨床試驗(yàn)，適應(yīng)癥為接受卡介苗治療后復(fù)發(fā)、且攜帶FGFR突變或融合的高危非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌。

今年4月，第二款FGFR抑制劑在美國(guó)加速獲批上市，為Incyte公司開發(fā)的泛FGFR抑制劑Pemazyre（pemigatinib），適應(yīng)癥為攜帶FGFR2基因融合或其它重排類型的經(jīng)治晚期膽管癌成人患者，它成為全球首款晚期膽管癌靶向療法。此前，該藥曾獲得FDA授予的突破性療法認(rèn)定、孤兒藥資格和優(yōu)先審評(píng)資格。膽管癌是一種罕見癌癥，在大約9%至14%膽管癌患者的腫瘤中發(fā)現(xiàn)了FGFR2基因融合。在中國(guó)，信達(dá)生物擁有這款創(chuàng)新療法在大中華區(qū)的開發(fā)和商業(yè)化權(quán)益。

▲FGFR基因異常與腫瘤（圖片來(lái)源：參考資料[1]）

除了膀胱癌和膽管癌，目前全球在研FGFR靶向藥在肺癌（針對(duì)FGFR1/2/3的小分子抑制劑BGJ398和AZD4547）、肝癌（FGFR4強(qiáng)效抑制劑BLU-554）、乳腺癌(非選擇性FGFR抑制劑lucitanib)、尿路上皮癌(針對(duì)FGFR3的單抗vofatamab)等腫瘤的臨床試驗(yàn)中，均取得了不錯(cuò)的進(jìn)展。

此外，這類靶向療法還有望治療腫瘤以外的其他適應(yīng)癥。2019年，輝瑞公司從Therachon公司獲得一款重組人類FGFR3誘餌蛋白候選藥TA-46，有望成為治療軟骨發(fā)育不全潛在“first-in-class”生物制劑。此前，它已獲得歐洲藥品管理局（EMA）和美國(guó)FDA授予的孤兒藥資格。

諾誠(chéng)健華、信達(dá)生物等中國(guó)醫(yī)藥公司紛紛加入

目前尚未有FGFR抑制劑在中國(guó)獲批上市。不過(guò)，已有不少中國(guó)公司正在涉足這一領(lǐng)域，包括諾誠(chéng)健華、信達(dá)生物、基石藥業(yè)、再鼎醫(yī)藥等，候選藥最快進(jìn)展至臨床3期。這些在研產(chǎn)品中，大部分為口服小分子靶向藥。其中，基石藥業(yè)與和譽(yù)醫(yī)藥開發(fā)的產(chǎn)品均為選擇性FGFR4抑制劑，再鼎醫(yī)藥旗下針對(duì)FGFR2b過(guò)度表達(dá)腫瘤的候選藥則是一款單克隆抗體藥物。以下節(jié)選部分在研FGFR抑制劑信息與大家分享。

諾誠(chéng)健華：該公司自主研發(fā)了一款基于結(jié)構(gòu)優(yōu)化設(shè)計(jì)的高選擇性小分子泛FGFR抑制劑ICP-192，可用于治療多種實(shí)體瘤，目前正在中國(guó)和美國(guó)開展多項(xiàng)臨床研究。近期，該產(chǎn)品先后在兩項(xiàng)2期臨床中完成首例尿路上皮癌和膽管癌患者入組。據(jù)悉，諾誠(chéng)健華正在探索ICP-192針對(duì)不同癌種實(shí)現(xiàn)“異病同治”的可能性。除了單藥治療，該公司還將收集更多的數(shù)據(jù)，以評(píng)估ICP-192與免疫檢查點(diǎn)抑制劑等治療藥物聯(lián)合使用作為FGFR突變患者的潛在治療選擇。

信達(dá)生物：pemigatinib是由Incyte公司發(fā)現(xiàn)和研發(fā)，并已在美國(guó)獲批上市FGFR抑制劑，信達(dá)生物于2018年獲得該產(chǎn)品血液病和腫瘤適應(yīng)癥在大中華區(qū)的開發(fā)和商業(yè)化權(quán)利，并于今年3月完成治療中國(guó)晚期膽管癌患者的2期關(guān)鍵性注冊(cè)研究的首例患者給藥。在一項(xiàng)2期臨床試驗(yàn)中，pemigatinib單藥治療既往經(jīng)治的局部晚期或轉(zhuǎn)移性膽管癌伴FGFR2基因融合或重排的患者，主要終點(diǎn)ORR達(dá)到36%,DCR達(dá)82%，中位PFS為6.9個(gè)月，且總體耐受性良好。

基石藥業(yè)：fisogatinib是由Blueprint Medicines開發(fā)的一款高選擇性FGFR4抑制劑。此前，基石藥業(yè)與該公司已達(dá)成獨(dú)家合作和授權(quán)，獲得了候選藥在大中華區(qū)的獨(dú)家開發(fā)和商業(yè)化授權(quán)。今年1月，兩家公司已啟動(dòng)PD-L1抑制劑與fisogatinib聯(lián)合治療局部晚期和轉(zhuǎn)移性肝細(xì)胞癌（HCC）患者的1b/2期臨床試驗(yàn)。早期臨床研究已顯示fisogatinib單藥治療HCC患者的療效和耐受性，此外，該產(chǎn)品聯(lián)合PD-L1對(duì)于FGFR4驅(qū)動(dòng)的晚期HCC患者也有一定治療潛力。

▲FGFR及其配體的結(jié)構(gòu)（圖片來(lái)源：參考資料[3]）

再鼎醫(yī)藥：bemarituzumab是一款同類最優(yōu)的同源異構(gòu)體選擇性單克隆抗體，是針對(duì)FGFR2b過(guò)度表達(dá)腫瘤的靶向免疫療法，通過(guò)增強(qiáng)抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用（ADCC）直接殺死腫瘤細(xì)胞。再鼎醫(yī)藥從Five Prime公司獲得bemarituzumab在大中華區(qū)的獨(dú)家許可，目前兩家公司正在開展一項(xiàng)名為FIGHT研究的3期關(guān)鍵性臨床研究，以探索該藥聯(lián)合化療一線療法治療胃和胃食管交界處癌的作用。研究顯示，大約有10％的胃癌患者具有FGFR2b過(guò)表達(dá)或FGFR2基因擴(kuò)增。根據(jù)再鼎醫(yī)藥2019年上半年年報(bào)，由于FGFR2b生物標(biāo)志物陽(yáng)性率穩(wěn)定保持在30%以上，該研究入組進(jìn)度比計(jì)劃提前。

和譽(yù)醫(yī)藥：該公司獨(dú)立開發(fā)了一款擁有全球知識(shí)產(chǎn)權(quán)的創(chuàng)新FGFR4小分子口服抑制劑ABSK011，其優(yōu)良的活性、選擇性及其它理化特性預(yù)示著該藥物具有成為全球“best-in-class”潛力。研究發(fā)現(xiàn)，在肝癌中經(jīng)常存在FGFR4信號(hào)通路過(guò)度激活現(xiàn)象。目前，該產(chǎn)品正在中國(guó)臺(tái)灣地區(qū)開展針對(duì)肝細(xì)胞癌的臨床研究。此外，和譽(yù)醫(yī)藥還與阿斯利康（AstraZeneca）就FGFR抑制劑AZD4547的開發(fā)和商業(yè)化達(dá)成全球性獨(dú)家授權(quán)協(xié)議，該候選藥已在美國(guó)和歐洲開展多項(xiàng)早期試驗(yàn)。

侖勝醫(yī)藥：該公司正在開發(fā)一款口服泛FGFR抑制劑derazantinib，是肝內(nèi)膽管癌（iCCA）和其它因FGFR突變引起癌變的腫瘤潛在治療方法。去年4月，該產(chǎn)品治療FGFR2基因融合陽(yáng)性且至少一線系統(tǒng)治療失敗的不可手術(shù)切除或晚期iCCA受試者的注冊(cè)臨床試驗(yàn)，在中國(guó)獲得批準(zhǔn)。此前，該產(chǎn)品在針對(duì)含有FGFR2基因融合的iCCA患者的臨床1/2期研究中取得不錯(cuò)效果，客觀緩解率高達(dá)21％，比標(biāo)準(zhǔn)化療高近3倍。據(jù)悉，侖勝醫(yī)藥合作伙伴Basilea公司正在針對(duì)美國(guó)和歐洲含有FGFR2融合基因的二線iCCA患者進(jìn)行一項(xiàng)類似的全球注冊(cè)研究。

思路迪：3D185是一款FGFR1/2/3小分子抑制劑，該項(xiàng)目的早期開發(fā)和臨床前研究由海和生物和中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所共同完成，2018年，思路迪獲得了它用于腫瘤和肺纖維化治療的全球開發(fā)授權(quán)。臨床前研究表明，3D185具有抗腫瘤活性強(qiáng)，PD-PK特征優(yōu)良，毒性低和生物利用度高等優(yōu)點(diǎn)，且有CSF1-R靶向作用，適合在腫瘤治療領(lǐng)域及與PD-1/PD-L1聯(lián)合用藥。目前正在開展的臨床研究是一項(xiàng)單臂、多次給藥、劑量遞增1期臨床研究。

貝達(dá)藥業(yè)：BPI-17509是貝達(dá)藥業(yè)自主研發(fā)的擁有全新化學(xué)結(jié)構(gòu)的FGFR1/2/3小分子口服抑制劑，擬用于肝內(nèi)膽管癌、膀胱癌和肺鱗癌等FGFR基因變異等實(shí)體瘤的治療。去年2月，該產(chǎn)品在中國(guó)獲批臨床，貝達(dá)藥業(yè)已于去年9月啟動(dòng)了該產(chǎn)品治療晚期實(shí)體瘤的1期臨床試驗(yàn)。

和黃醫(yī)藥：HMPL-453是和黃醫(yī)藥開發(fā)的一款FGFR1/2/3抑制劑，已完成了在中國(guó)晚期惡性間皮瘤患者中的1期研究，并著手開展2期臨床研究的計(jì)劃。

此外，還有許多其它在研FGFR抑制劑已在中國(guó)獲批臨床，包括日本衛(wèi)材公司（Eisai）開發(fā)的E7090，該藥已在中國(guó)獲批臨床，針對(duì)的適應(yīng)癥為不可切除的FGFR2基因融合晚期或轉(zhuǎn)移性膽管癌患者。

未來(lái)諸多潛力有待發(fā)掘

值得一提的是，目前已獲批上市的兩款FGFR抑制劑，均需要用FDA批準(zhǔn)的伴隨檢測(cè)試劑盒，來(lái)檢測(cè)患者是否攜帶適用的基因突變。這不禁讓人展望，未來(lái)這個(gè)領(lǐng)域能否產(chǎn)生跨癌種的靶向精準(zhǔn)療法誕生？

據(jù)悉，已有公司將FGFR作為“不限癌種”療法聚焦的靶點(diǎn)。其中，楊森公司正在中國(guó)和美國(guó)開展2期臨床試驗(yàn)，使用“籃子“試驗(yàn)設(shè)計(jì)，檢驗(yàn)erdafitini治療攜帶FGFR激活性基因變異的實(shí)體瘤患者。另外，Debiopharm公司和Taiho Oncology公司也正在分別開展候選藥Debio 1347和TAS-120在攜帶FGFR激活性變異的實(shí)體瘤的2期臨床研究。

隨著臨床研究的深入開展，科學(xué)家們還發(fā)現(xiàn)FGFR基因擴(kuò)增程度越高的患者，對(duì)于FGFR抑制劑的反應(yīng)越好。這也提示，F(xiàn)GFR不僅可以作為一個(gè)靶點(diǎn)，還有望成為療效預(yù)測(cè)指標(biāo)。可見，這個(gè)領(lǐng)域仍有諸多潛力有待發(fā)掘。

參考資料：

[1]Helsten T , Elkin S , Arthur E , et al. THE FGFR LANDSCAPE IN CANCER: ANALYSIS OF 4853 TUMORS BY NEXT GENERATION SEQUENCING[J]. Clinical Cancer Research, 2015:1078-0432.CCR-14-3212.

[2]Altomare, Deborah A, Testa,等. Perturbations of the AKT signaling pathway in human cancer.[J]. Oncogene, 2005.

[3]Turner N , Grose R . Fibroblast growth factor signalling: from development to cancer[J]. Nature Reviews Cancer.

[4]方劍武,黃思羅,Michel Crepin,劉會(huì)生,徐濤,劉劍峰.FGF-2/FGFR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑與腫瘤的關(guān)系及在乳腺癌發(fā)生中的作用[J].科學(xué)通報(bào),2003(13):28-36.

[5]郭敏紅,羅文娟,趙巧,李小穎,劉翠翠.FGFR研究進(jìn)展及其作為藥物篩選靶點(diǎn)的前景展望[J].中國(guó)婦幼健康研究,2012,23(5):690-693.

[6]張穎,葉清清,王文怡,劉志國(guó),梁廣,李校堃.FGFR抗體類腫瘤藥物的研發(fā)現(xiàn)狀及發(fā)展趨勢(shì)[J].生物產(chǎn)業(yè)技術(shù),2014:9-14.

[7]公開信息及各公司官網(wǎng)