近日，中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）正式公布了備受矚目的2020年版《原發(fā)性肝癌診療指南》（下稱《指南》）。在新版《指南》中，晚期肝細(xì)胞癌（HCC）的一線治療格局發(fā)生較大改變，靶向療法、免疫療法以及聯(lián)合療法成為主旋律，同時(shí)來(lái)自澤璟制藥、恒瑞醫(yī)藥的多款新藥備受矚目。本文篩選新版《指南》部分亮點(diǎn)，僅供讀者參閱。

▲晚期HCC一線治療推薦

亮點(diǎn)一：中國(guó)國(guó)產(chǎn)小分子新藥獲I級(jí)推薦

多納非尼是澤璟制藥自主研發(fā)的口服多靶點(diǎn)、多激酶抑制劑類小分子抗腫瘤藥物，屬于1類新藥。新版《指南》將它列為晚期肝細(xì)胞癌一線治療藥物，并且是I級(jí)專家推薦（1A類證據(jù)）。據(jù)悉，這是中國(guó)國(guó)產(chǎn)小分子靶向藥首次獲得CSCO指南HCC一線治療I級(jí)推薦。這一推薦是基于一項(xiàng)名為ZGDH3的多中心2/3期臨床試驗(yàn)結(jié)果。

ZGDH3研究由秦叔逵教授和畢鋒教授等獨(dú)立設(shè)計(jì)和組織實(shí)施，共納入668例中國(guó)HCC患者，是迄今為止針對(duì)中國(guó)人樣本量最大的肝癌臨床研究之一。結(jié)果顯示，與索拉非尼相比，多納非尼能夠顯著延長(zhǎng)晚期HCC患者的總生存期（12.1個(gè)月 vs 10.3個(gè)月），并且具有更好的安全性和耐受性。這一優(yōu)效結(jié)果，代表了中國(guó)國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥物在肝癌治療領(lǐng)域中的重大突破。目前，多納非尼已經(jīng)在中國(guó)提交上市申請(qǐng)，用于治療肝細(xì)胞癌患者。

亮點(diǎn)二：I級(jí)推薦新增阿替利珠單抗與貝伐珠單抗聯(lián)合療法

新版《指南》中晚期HCC一線治療還新增另一個(gè)I級(jí)專家推薦（1A類證據(jù)）——阿替利珠單抗與貝伐珠單抗免疫聯(lián)合治療方案（T+A）。事實(shí)上，這一聯(lián)合療法此前已被NCCN、ESMO等國(guó)際知名指南列為肝癌一線推薦方案，并于今年5月獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于一線治療肝細(xì)胞癌。阿替利珠單抗（atezolizumab）是羅氏（Roche）旗下PD-L1抑制劑，貝伐珠單抗是一種血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）抑制劑。

根據(jù)一項(xiàng)名為IMbrave 150的多中心3期臨床研究，針對(duì)既往未接受過(guò)系統(tǒng)性治療的不可切除的HCC患者，501例受試者以2:1隨機(jī)分配到T+A方案組和索拉非尼單藥治療組。結(jié)果顯示，與標(biāo)準(zhǔn)方案相比，阿替利珠單抗與貝伐珠單抗免疫聯(lián)合治療能夠改善患者OS（未達(dá)到 vs 13.2個(gè)月）、PFS（6.8個(gè)月 vs 4.3個(gè)月）和ORR（27% vs 12%），將患者死亡風(fēng)險(xiǎn)降低42%。這一積極結(jié)果，為包括中國(guó)在內(nèi)的全球晚期HCC患者在免疫聯(lián)合治療中的獲益提供了有力證據(jù)。

亮點(diǎn)三：恒瑞醫(yī)藥PD-1與小分子靶向藥雙豐收

在新版《指南》中，由恒瑞醫(yī)藥開(kāi)發(fā)的PD-1抗體卡瑞利珠單抗和小分子多靶點(diǎn)抗血管生成口服藥阿帕替尼均被納入。其中，奧沙利鉑為主的系統(tǒng)化療聯(lián)合卡瑞利珠單抗，以及阿帕替尼聯(lián)合卡瑞利珠單抗，均獲得了晚期HCC一線治療Ⅲ級(jí)專家推薦（2B類證據(jù)）。值得一提的是，卡瑞利珠單抗已于今年3月在中國(guó)獲得肝癌適應(yīng)癥批準(zhǔn)。

根據(jù)一項(xiàng)由秦叔逵教授作為主要研究者（PI）牽頭，卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療一線治療肝癌的單臂、多中心2期臨床試驗(yàn)。研究納入34例未接受過(guò)系統(tǒng)治療的晚期HCC患者，給予卡瑞利珠單抗聯(lián)合以?shī)W沙利鉑為主的經(jīng)典化療方案治療。結(jié)果顯示，聯(lián)合療法確認(rèn)的ORR為26.5%，DCR為79.4%，中位PFS為5.5個(gè)月。據(jù)悉，卡瑞利珠單抗聯(lián)合 FOLFOX4系統(tǒng)化療作為一線方案治療晚期HCC的隨機(jī)、多中心3期臨床研究正在開(kāi)展中。

另外，根據(jù)此前發(fā)表于《臨床腫瘤學(xué)雜志》的一項(xiàng)1b期研究，卡瑞利珠單抗聯(lián)合甲磺酸阿帕替尼一線治療晚期肝細(xì)胞癌療效顯著。其中，ORR高達(dá)50%，中位無(wú)疾病進(jìn)展生存期（mPFS）達(dá)到7.2個(gè)月，6周的疾病控制率達(dá)到93.8%。據(jù)悉，卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼一線治療晚期肝細(xì)胞癌的3期臨床研究已在美國(guó)、俄羅斯、中國(guó)等十余個(gè)國(guó)家和地區(qū)、百余家中心同步開(kāi)展。

亮點(diǎn)四：Ⅲ級(jí)推薦新增侖伐替尼聯(lián)合兩大PD-1抗體

新版《指南》中，衛(wèi)材（Eisai）的口服多受體酪氨酸激酶抑制劑侖伐替尼（Lenvima）聯(lián)合帕博利珠單抗或納武利尤單抗獲得了晚期HCC一線治療Ⅲ級(jí)專家推薦（2B類證據(jù)）。根據(jù)今年ASCO年會(huì)上公布的數(shù)據(jù)，默沙東（MSD）PD-1抗體帕博利珠單抗和侖伐替尼聯(lián)合治療，對(duì)于未接受系統(tǒng)治療的不可切除HCC患者達(dá)到具有臨床意義的總緩解率。這是一項(xiàng)名為KEYNOTE-524/study116的開(kāi)放標(biāo)簽、單臂的1b期臨床試驗(yàn)，結(jié)果顯示，組合療法達(dá)到36%的ORR，中位DOR達(dá)到12.6個(gè)月。

侖伐替尼的另一項(xiàng)PD-1聯(lián)合療法同樣在肝癌一線治療中取得不錯(cuò)的進(jìn)展。根據(jù)今年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)胃腸腫瘤研討會(huì)（2020 ASCO GI）上公布的數(shù)據(jù)，在一項(xiàng)名為Study117的1b期臨床研究中，侖伐替尼聯(lián)合百時(shí)美施貴寶（BMS）PD-1抗體納武利尤單抗一線治療不可切除HCC，ORR達(dá)到76.7%，DCR為96.7%，臨床獲益率（CBR）為83.3%,完全緩解（CR）為10%。這也表明侖伐替尼聯(lián)合納武利尤單抗有望給晚期肝癌患者帶來(lái)新的希望。

肝細(xì)胞癌是一種治療選擇有限、侵襲程度很高的癌癥，是全球癌癥死亡的主要原因之一。據(jù)統(tǒng)計(jì)，中國(guó)每年有約37萬(wàn)例新發(fā)肝細(xì)胞癌患者，由于早篩率不高，約85%的中國(guó)患者就診時(shí)已錯(cuò)失最佳的治療時(shí)機(jī)。這類患者的中位生存期僅在10個(gè)月左右，5年生存率僅約12%。近年來(lái)，創(chuàng)新療法的出現(xiàn)已經(jīng)為晚期肝癌患者帶來(lái)了許多新選擇。新版《指南》將當(dāng)下最新的療法納入其中，為醫(yī)生和患者提供了有力的用藥支持。我們期待這個(gè)領(lǐng)域還能取得更多突破性的進(jìn)展，為肝癌患者帶來(lái)更多獲益。

參考資料

[1]多納非尼納入CSCO《原發(fā)性肝癌診療指南》 獲得Ⅰ級(jí)專家推薦. Retrieved Jul 3，2020, from 澤璟制藥官網(wǎng)

[2]恒瑞PD-1治療中國(guó)肝癌數(shù)據(jù)出爐 刊載于《柳葉刀·腫瘤學(xué)》. Retrieved Feb 8，2020, from 恒瑞醫(yī)藥官網(wǎng)

[3]CSCO權(quán)威指南發(fā)布|中國(guó)肝癌治療迎來(lái)全新曙光，劃時(shí)代治療格局正在到來(lái). Retrieved Jul 20，2020, from CSCO官微