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全球首個BCMA靶向療法！葛蘭素史克Blenrep在美歐即將批準上市

發(fā)布日期：2020-07-27 瀏覽次數(shù)：203

來源： 生物谷  
葛蘭素史克（GSK）近日宣布，歐洲藥品管理局（EMA）人用醫(yī)藥產品委員會（CHMP）已發(fā)布一份積極審查意見，推薦批準Blenrep（belantamab mafodotin，GSK2857916），該藥是一種靶向B細胞成熟抗原（BCMA）的抗體藥物偶聯(lián)物（ADC），適用于：作為一種單藥療法，用于治療先前已接受過至少4種療法且其疾病對至少一種蛋白酶體抑制劑、一種免疫調節(jié)劑、一種抗CD38抗體難治、并且在最后一種療法治療期間被證實疾病進展的多發(fā)性骨髓瘤（MM）成人患者?，F(xiàn)在，CHMP的積極意見將由歐盟委員會（EC）審查，該委員會通常會在2個月內做出最終審查決定。
在美國監(jiān)管方面，本月中旬，F(xiàn)DA腫瘤藥物咨詢委員會（ODAC）以12-0的投票結果，認為belantamab mafodotin的臨床益處大于其風險，支持批準該藥：作為一種單藥療法，用于治療先前已接受過至少4種療法（包括一種免疫調節(jié)劑、一種蛋白酶體抑制劑、一種抗CD38抗體）的復發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤（MM）患者。值得注意的是，在召開ODAC會議之前，F(xiàn)DA內部審查員對belantamab mafodotin與眼睛相關的不良事件表達了關注。FDA在做出最終審查決定時，將會考慮ODAC的建議，盡管其建議并不具有約束力。
目前，belantamab mafodotin正在接受美國FDA的優(yōu)先審查和歐盟EMA的加速評估。如果獲得批準，該藥將成為上市的第一個BCMA靶向療法。在2017年，belantamab mafodotin獲得美國FDA授予突破性藥物資格（BTD）以及歐盟EMA授予優(yōu)先藥物資格（PRIME），該藥也是第一個被授予BTD和PRIME的BCMA靶向制劑。這些資格認定旨在促進在重大未滿足醫(yī)療需求領域具有臨床前景的在研藥物的開發(fā)。
葛蘭素史克高級副總裁兼腫瘤學研發(fā)主管Axel Hoos博士說：“今天CHMP的積極審查意見，是幫助目前選擇有限且預后很差的復發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤患者方面的重要一步。如果獲得批準，belantamab mafodotin將為歐洲的患者及醫(yī)生提供一種首創(chuàng)的抗BCMA療法，該療法具有一種與目前可用的其他療法不同的作用機制?！?
CHMP的積極意見，基于DREAMM臨床試驗項目的數(shù)據(jù)，包括關鍵性的DREAMM-2研究。這是一項隨機、開放標簽、雙臂II期研究，共入組了196例既往過度治療的（heavily pretreated）R/R MM患者，這些患者盡管接受當前的標準治療但病情惡化、既往接受的治療方案中位數(shù)為7種、對免疫調節(jié)藥物和蛋白酶體抑制劑難治、并對抗CD38抗體難治和/或不耐受。研究中，患者被隨機分為兩組，接受每三周一次2.5mg/kg或3.4mg/kg劑量belantamab mafodotin治療。該研究的6個月初步結果于2019年12月發(fā)表于《柳葉刀腫瘤學》，并作為美歐監(jiān)管申請文件的基礎。
今年5月底，GSK在2020年美國臨床腫瘤學會年會(ASCO)虛擬會議上公布了該研究的13個月隨訪數(shù)據(jù)，結果顯示：belantamab mafodotin（2.5mg/kg，每3周一次[Q3W]）單藥治療的中位緩解持續(xù)時間（DoR）為11個月（95%CI:4.2-未達到）、中位總生存期（OS）為14.9個月（95%CI:9.9-未達到）、ORR數(shù)據(jù)與6個月數(shù)據(jù)（ORR=32%）一致。在這些患者中，大多數(shù)（58%）患者病情取得了非常好的部分緩解或更好緩解（≥VGPR），包括2例嚴格的完全緩解（sCR）和5例完全緩解（CR）。獲得臨床受益的患者比例為36%（95%CI:26.6-46.5）。
長期隨訪中，沒有發(fā)現(xiàn)新的安全信號。在接受2.5mg/kg劑量的患者中，最常見的3級或更高級別的不良事件（發(fā)生在10%以上的患者中）是角膜病變/微囊藻樣上皮改變（MEC；46%）、血小板減少（22%）、貧血（21%）、淋巴細胞計數(shù)下降（13%）和中性粒細胞減少（11%）。第一例角膜病變（MEC）的特征是眼部檢查所見的角膜上皮細胞的變化，可出現(xiàn)或不出現(xiàn)癥狀。在數(shù)據(jù)截止時，2.5 mg/kg劑量組中77%的患者得到了解決，迄今為止還沒有永久性視力喪失的報告。
對于接受當前可用的治療方法但疾病仍在進展的R/R MM患者，治療選擇非常有限，預后也很差。來自DREAMM-2研究的最新結果進一步證明了belantamab mafodotin的潛力。如果獲得批準，belantamab mafodotin將為這些患者提供一個重要的新治療選擇，幫助解決重大未滿足醫(yī)療需求。
belantamab mafodotin作用機制（圖片來源文獻：DOI:https://doi.org/10.1016/S1470-2045(19)30788-0）
DREAMM臨床開發(fā)項目共包括10項臨床研究（DREAMM-1至DREAMM-10），正在評估belantamab mafodotin作為單藥療法以及用于組合療法一線、二線及多線治療MM的療效和安全性。之前公布的來自首個人體臨床研究DREAMM-1的更新數(shù)據(jù)顯示，在BCMA陽性R/R MM患者中，belantamab mafodotin治療的總緩解率（ORR）達到了60%。
在ASCO年會上，GSK還公布了DREAMM-6研究的數(shù)據(jù)。該研究在接受一種或多種療法難治或治療后病情復發(fā)的R/R MM患者中開展，調查了belantamab mafodotin（2.5mg/kg，每3周一次[Q3W]）聯(lián)合硼替佐米/地塞米松（BorDex）的療效和安全性。
初步結果顯示，belantamab mafodotin聯(lián)合BorDex（B-Vd）治療的總緩解率（ORR）達到了78%（n=14/18；95%CI:52.4-93.6），50%為非常好的部分緩解（VGPR）、28%為部分緩解（PR）。獲得臨床受益（最小緩解或更好）的患者比例為83%（95%CI:58.6-96.4）。中位治療18.2周時，中位DoR尚未達到。3級或以上不良事件包括角膜病變（MEC；56%）和血小板減少（61%）。無4級MEC病例。這些初步結果，證實了belantamab mafodotin聯(lián)合治療在多發(fā)性骨髓瘤早期患者中的潛力
BCMA為靶點的在研MM免疫療法（來源文獻—PMID：31277554）
多發(fā)性骨髓瘤（MM）是僅次于非霍奇金淋巴瘤的第二大常見血液學惡性腫瘤。近年來，盡管在化療、蛋白酶體抑制劑、免疫調節(jié)劑沙利度胺衍生物和CD38靶向抗體方面取得了很大的進展，但幾乎所有患者最終仍會復發(fā)。因此，對新治療方案存在著迫切需求。MM市場2017年接近140億美元，預計2027年將達到近290億美元。
BCMA是一種極其重要的B細胞生物標志物，廣泛存在于MM細胞表面，近年來已成為MM和其他血液系統(tǒng)惡性腫瘤的一個非常熱門的免疫治療靶點。目前，針對BCMA開發(fā)的免疫療法超過20種，主要分為3類：嵌合抗原受體T細胞療法（CAR-T，新基/藍鳥生物、諾華為代表）、雙特異性抗體（BsAb，安進為代表）、抗體藥物偶聯(lián)物（ADC，葛蘭素史克為代表）。
belantamab mafodotin是一種新型人源化Fc-改造過的抗BCMA單抗與細胞毒制劑MMAF（monomethyl auristatin-F）通過一種非裂解鏈接子（藥物鏈接技術從西雅圖遺傳學取得授權）偶聯(lián)而成的ADC藥物。belantamab mafodotin通過抗BCMA單抗靶向結合MM細胞表面的BCMA，之后迅速被MM細胞內化，在溶酶體中降解并在MM細胞內釋放出非滲透性的MMAF發(fā)揮作用。MMAF是一種有絲分裂抑制劑，為抗微管蛋白化合物，能通過阻斷微管聚合抑制細胞分裂，可使腫瘤細胞停止于G/M期并誘導caspase-3依賴的細胞凋亡。此外，belantamab mafodotin還能誘導NK細胞介導的ADCC（抗體依賴性細胞介導的細胞毒性作用），同時誘導巨噬細胞介導ADCP（抗體依賴性細胞介導的吞噬作用）。
belantamab mafodotin通過多種細胞毒作用機制選擇性作用于MM細胞，有望為該類癌癥提供有極具潛力的下一代免疫治療選擇。目前，belantamab mafodotin正處于臨床開發(fā)，用于R/R MM和其他表達BCMA的晚期血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者的治療。

原文出處：GSK receives positive CHMP opinion recommending approval of belantamab mafodotin for the treatment of relapsed and refractory multiple myeloma

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