Sarepta Therapeutics是罕見(jiàn)疾病精密基因醫(yī)學(xué)的領(lǐng)導(dǎo)者。近日，該公司宣布，美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）已授予SRP-9001（AAVrh74.MHCK7.micro-dystrophin）治療杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥（DMD）的快速通道資格（FTD）。SRP-9001是一種在研基因轉(zhuǎn)移療法，旨在將編碼微營(yíng)養(yǎng)不良蛋白（micro-dystrophin）的基因傳遞到肌肉組織，以產(chǎn)生目標(biāo)蛋白——微營(yíng)養(yǎng)不良蛋白。
2019年12月，羅氏與Sarepta簽署了一項(xiàng)28.5億美元（7.5億美元現(xiàn)金、4億美元股權(quán)投資、17億潛在里程碑付款）的許可協(xié)議，獲得了SRP-9001在美國(guó)以外地區(qū)的獨(dú)家權(quán)利。Sarepta負(fù)責(zé)SRP-9001的全球開(kāi)發(fā)和制造，并計(jì)劃在美國(guó)將SRP-9001商業(yè)化，該公司對(duì)最初由美國(guó)全國(guó)兒童醫(yī)院Abigail-Wexner研究所開(kāi)發(fā)的微營(yíng)養(yǎng)不良基因治療項(xiàng)目擁有獨(dú)家權(quán)利。
快速通道資格（FTD）旨在加速針對(duì)嚴(yán)重疾病的新藥開(kāi)發(fā)和快速審查，以解決關(guān)鍵領(lǐng)域嚴(yán)重未獲滿(mǎn)足的醫(yī)療需求。在研藥物獲得FTD認(rèn)定，意味著藥企在研發(fā)階段可以與FDA進(jìn)行更頻繁的會(huì)晤，在提交上市申請(qǐng)后如果符合相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)則有資格進(jìn)行加速審批和優(yōu)先審查，以及滾動(dòng)審查的機(jī)會(huì)。
除了FTD，SRP-9001還被FDA授予了罕見(jiàn)兒科疾病（RPD）資格。SRP-9001先前在美國(guó)、歐盟、日本還被授予了孤兒藥資格（ODD）。最近，JAMA Neurology雜志發(fā)表了在Study 101試驗(yàn)中接受SRP-9001治療的4例臨床試驗(yàn)受試者的一年安全性和耐受性數(shù)據(jù)，Study 102試驗(yàn)是評(píng)估SRP-9001的一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究，目前正在進(jìn)行中，預(yù)期結(jié)果將于2021年初公布。
杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良（DMD）是一種罕見(jiàn)的致命性神經(jīng)肌肉遺傳病，全世界每3500-5000名男性中就有一人發(fā)生。DMD是由編碼肌營(yíng)養(yǎng)不良蛋白的基因中的改變或突變引起的。DMD的癥狀通常出現(xiàn)在嬰幼兒身上。受影響的兒童可能會(huì)經(jīng)歷發(fā)育遲緩，如行走、爬樓梯或從坐姿站立困難。隨著病情的發(fā)展，下肢肌肉無(wú)力蔓延到手臂、頸部等部位。大多數(shù)患者在十幾歲的時(shí)候就需要全時(shí)（full-time）使用輪椅，然后逐漸喪失獨(dú)立進(jìn)行日常生活活動(dòng)的能力，例如使用洗手間、洗澡和喂食。最終，由于呼吸肌功能不全而增加的呼吸困難需要通氣支持，心功能不全會(huì)導(dǎo)致心力衰竭。該病是普遍致命的，患者通常在20多歲時(shí)就死于這種疾病。
今年6月底，Sarepta宣布，已完成向美國(guó)FDA滾動(dòng)提交新藥申請(qǐng)（NDA），以尋求加速批準(zhǔn)casimersen（SRP-4045），該藥是一種磷酸二酰胺嗎啉代寡聚體（PMD），適用于經(jīng)基因檢測(cè)證實(shí)存在突變、適合使用跳過(guò)第45號(hào)外顯子（skipping exon 45）治療的DMD患者。
casimersen是一種反義寡核苷酸藥物，利用Sarepta專(zhuān)有的磷酸二酰胺嗎啉代寡聚體（PMO）化學(xué)和外顯子跳過(guò)技術(shù)，跳過(guò)DMD基因的第45號(hào)外顯子。casimersen被設(shè)計(jì)用于結(jié)合肌營(yíng)養(yǎng)不良蛋白pre mRNA的第45號(hào)外顯子，從而在攜帶基因突變適合跳過(guò)第45號(hào)外顯子的DMD患者的mRNA處理過(guò)程中排除或“跳過(guò)”該外顯子。外顯子跳過(guò)是為了允許產(chǎn)生一個(gè)內(nèi)部截短的肌營(yíng)養(yǎng)不良蛋白。
值得一提的是，casimersen是第三個(gè)使用Sarepta公司專(zhuān)有PMO RNA平臺(tái)的外顯子跳過(guò)藥物，專(zhuān)門(mén)為治療適合跳過(guò)第45號(hào)外顯子的DMD患兒而設(shè)計(jì)的，這類(lèi)患者約占DMD患者總數(shù)的8%。
此前，Sarepta利用其專(zhuān)有PMO RNA化學(xué)和外顯子跳過(guò)技術(shù)開(kāi)發(fā)的2款外顯子跳過(guò)藥物獲得了美國(guó)FDA的批準(zhǔn)：（1）2019年，Vyondys 53（golodirsen）獲得批準(zhǔn)，用于治療經(jīng)檢測(cè)證實(shí)適合使用跳過(guò)第53號(hào)外顯子（exon 53 skipping）治療的DMD患者，這類(lèi)患者約占DMD患者總數(shù)的8%。（2）2016年，Exondys 51（eteplirsen）獲得批準(zhǔn)，用于治療經(jīng)檢測(cè)證實(shí)適合使用跳過(guò)第51號(hào)外顯子（exon 51 skipping）治療的DMD患者，這類(lèi)患者約占DMD患者總數(shù)的12%。
與上述3款外顯子跳過(guò)療法僅針對(duì)特定基因突變的DMD患者不同，SRP-9001是一種針對(duì)全部DMD患者的潛在治愈性療法。其優(yōu)勢(shì)在于，無(wú)論DMD患者的基因突變存在于抗肌萎縮蛋白（Dystrophin）基因的何處，SRP-9001都有潛力帶來(lái)治療效果。
