2020年07月08日，國家藥監(jiān)局發(fā)布了三個(gè)重磅文件——《突破性治療藥物審評(píng)工作程序（試行）》、《藥品附條件批準(zhǔn)上市申請(qǐng)審評(píng)審批工作程序（試行）》、《藥品上市許可優(yōu)先審評(píng)審批工作程序（試行）》。其中，《突破性治療藥物審評(píng)工作程序（試行）》備受關(guān)注。

仔細(xì)研究美國突破性療法通道，2012年至2019年FDA共計(jì)授予約340項(xiàng)突破性療法，其中150項(xiàng)已獲批上市，獲批概率明顯高于行業(yè)平均水平。突破性療法儼然已經(jīng)成為藥物獲批風(fēng)向標(biāo)，代表著藥物研發(fā)的最新突破。

毫無疑問，中國突破性療法將會(huì)是未來一個(gè)重要的標(biāo)簽，同樣會(huì)代表著中國的創(chuàng)新水平。中國突破性療法最重要的同樣是為了進(jìn)一步加速具有臨床優(yōu)勢藥物的中國上市進(jìn)程；進(jìn)一步滿足中國重大疾病的臨床治療需求。

中國版突破性療法試行以來，已經(jīng)有兩款藥物向NMPA遞交突破性療法標(biāo)簽申請(qǐng)：2020年07月17日，李氏大藥廠向國家藥品監(jiān)督管理局遞交PD-L1單抗ZKAB001宮頸癌適應(yīng)癥突破性療法申請(qǐng)；2020年07月23日，再極醫(yī)藥申請(qǐng)F(tuán)LT3/FGFR雙靶點(diǎn)抑制劑MAX-40279治療FLT3野生型急髓性白血?。ˋML）突破性療法標(biāo)簽。

借著這篇文章，筆者盤點(diǎn)下中國企業(yè)開發(fā)的或者引入的突破性療法，以及中國企業(yè)開發(fā)的具有潛在突破性療法潛質(zhì)的藥物，本文尚不關(guān)注進(jìn)口品種。

fast-follow差異化開發(fā)：立足未滿足臨床需求

以腫瘤免疫療法為例，自2014年全球首個(gè)PD-1單抗獲批上市之后，可瑞達(dá)、歐狄沃全面拉開了腫瘤免疫的序幕，中國以2018年拓益為始，同樣快速跟進(jìn)全球腫瘤免疫的步伐。

截止目前，PD-(L)1單抗為代表的腫瘤免疫療法已經(jīng)成為癌癥治療的基礎(chǔ)方案，開發(fā)出一款PD-(L)1單抗具有重要意義，隨著國內(nèi)PD-(L)1單抗獲批節(jié)奏的快速推進(jìn)，目前，PD-(L)1單抗已經(jīng)在中國獲批多個(gè)適應(yīng)癥，因此，未來PD-(L)1單抗大品類可能收獲突破性療法標(biāo)簽的有以下兩個(gè)突破點(diǎn)：

1、晚期癌癥上，MSI-H或dMMR腫瘤，宮頸癌，NK/T細(xì)胞淋巴瘤等；

2、早期癌癥患者上，非小細(xì)胞肺癌、三陰乳腺癌、宮頸癌等輔助/新輔助適應(yīng)癥。

因此，筆者推測，仍會(huì)有PD-(L)1單抗是潛在的突破性療法品種，可拭目以待！

PD-(L)1單抗中國已獲批/在審評(píng)適應(yīng)癥

PD-(L)1單抗?jié)撛谕黄菩辕煼ㄟm應(yīng)癥

這一類是中國fast-follow品種的獲取突破性療法的一個(gè)重要途徑，即開發(fā)那些中國有著急需的、亟待滿足臨床需求的適應(yīng)癥。截至目前，中國fast-follow仍是開發(fā)大類，瞄準(zhǔn)全球first-in-class已經(jīng)獲批，但中國尚未獲批的適應(yīng)癥，快速跟進(jìn)，差異化開發(fā)是值得關(guān)注的重要策略之一。PD-(L)1單抗、TROP2抗體偶聯(lián)藥物 (BAT8003)、斑禿潛在藥物 (SHR0302, 杰克替尼)、特應(yīng)性皮炎藥物 (CBP-201)等均屬此類。特別的，這對(duì)第2，3梯隊(duì)的PD-(L)1單抗是一個(gè)加速上市的機(jī)會(huì)。

fast-follow差異化開發(fā)：best-in-class品種開發(fā)

開發(fā)best-in-class品種，毫無疑問這是fast-follow差異化開發(fā)的另一個(gè)重要策略。隨著國內(nèi)企業(yè)創(chuàng)新能力日益增強(qiáng)，best-in-class開發(fā)是后續(xù)國內(nèi)企業(yè)創(chuàng)新的一個(gè)重要方向。

澤布替尼的成功代表著中國企業(yè)創(chuàng)新的新突破，藥物展現(xiàn)出優(yōu)于first-in-class伊布替尼的安全性優(yōu)勢，這一類創(chuàng)新預(yù)計(jì)將會(huì)愈來愈多。本文也將舉一個(gè)例子，即潛在的乳腺癌突破性藥物Zanidatamab (ZW25)。

筆者在《赫賽汀見證HER2+乳腺癌30年突破，CDK4/6和腫瘤免疫揭開早期治療新序幕》文章中曾分析了乳腺癌領(lǐng)域的創(chuàng)新突破，HER2靶向療法的創(chuàng)新突破便具有重要參考價(jià)值，近年除Enhertu外，Zymeworks開發(fā)的雙特異性抗體Zanidatamab (ZW25) 是一款備受關(guān)注的藥物。

Zanidatamab，來源：Zymeworks

Zymeworks擁有獨(dú)特的Azymetric?和EFECT?技術(shù)平臺(tái)，Zanidatamab開發(fā)基于Azymetric?技術(shù)，Zanidatamab同時(shí)靶向HER2的ECD2和ECD4兩個(gè)胞外結(jié)構(gòu)域，靶向ECD4為ScFv結(jié)構(gòu)，靶向ECD2為傳統(tǒng)抗體結(jié)構(gòu)，同時(shí)非常值得關(guān)注的是Zanidatamab的Fc段經(jīng)過基因工程改造，可有效避免同源二聚體，見專利WO2015077891。這是一個(gè)潛在的best/ first-in-class藥物，百濟(jì)神州擁有中國開發(fā)權(quán)益，未來百濟(jì)可以中國申請(qǐng)突破性療法，以加速藥物中國開發(fā)進(jìn)程。與傳統(tǒng)的HER2單抗相比較，Zanidatamab具有獨(dú)特的優(yōu)勢：

這一類藥物屬于與現(xiàn)有治療手段相比有足夠證據(jù)表明具有明顯臨床優(yōu)勢的創(chuàng)新藥或者改良型新藥，立足已有充分?jǐn)?shù)據(jù)支持的靶點(diǎn)，開發(fā)新一代創(chuàng)新品種，這也是fast-follow獲得突破性療法的另一個(gè)重要策略，屬于此類還有新一代CTLA4單抗BA3071，索拉非尼氘代藥物多納非尼等。

同步/合作開發(fā)全球first-in-class藥物

屬于此類的自主研發(fā)藥物并不多，BCMA CAR-T細(xì)胞療法LCAR-B38M算是一個(gè)典型代表，目前處于3期臨床，這與bluebird bio開發(fā)同類產(chǎn)品同屬于全球first-in-class行列；sotorasib則算是百濟(jì)神州-安進(jìn)合作開發(fā)的一款first-in-class，隨著再鼎醫(yī)藥、百濟(jì)神州、信達(dá)生物、基石藥業(yè)等中國新型創(chuàng)新企業(yè)開發(fā)模式的成功，后續(xù)此類將會(huì)越來越多，中外企業(yè)合作推進(jìn)全球first-in-class在中國的加速上市也會(huì)更為普遍。

中國突破性療法的終極目的仍是加速重磅創(chuàng)新品種上市進(jìn)程、更好得滿足中國未滿足的臨床需求，中國企業(yè)創(chuàng)新模式正在快速轉(zhuǎn)變，從me-too到me-better，到合作引進(jìn)全球一流創(chuàng)新，到best-in-class開發(fā)，相信中國first-in-class的原始創(chuàng)新將會(huì)越來越普遍。事實(shí)上，中國已有多款藥物獲得FDA突破性療法資格，例如澤布替尼，LCAR-B38M，Debio 1143等。未來，中國自主開發(fā)的差異化產(chǎn)品將會(huì)逐步領(lǐng)先全球創(chuàng)新突破，共同期待中國首個(gè)突破性療法藥物。

中國自主/合作開發(fā)突破性療法的藥物