每年7月28日是世界衛(wèi)生組織（WHO）確定的世界肝炎日，該日期來源于乙肝病毒發(fā)現(xiàn)者Baruch SamuelBlumberg的生日。由于乙肝病毒的發(fā)現(xiàn)拉開了病毒性肝炎病原學(xué)診斷、治療和預(yù)防的序幕，WHO從2011年開始將Blumberg的生日作為世界肝炎日，以紀(jì)念其在肝炎領(lǐng)域的杰出貢獻。

WHO設(shè)立該紀(jì)念日的主要目的是提高人們對病毒性肝炎的認識，以遏制病毒性肝炎在世界的傳播和蔓延。其每年都有相應(yīng)的主題活動，以推動人們對肝炎的認知。今天已經(jīng)是第十個世界肝炎日，其主題活動是“沒有肝炎的未來”，重點是在母親和新生兒中預(yù)防乙型肝炎。

圖1.2020年世界肝炎日宣傳主題 來源：WHO官網(wǎng)

肝炎是肝臟炎癥的統(tǒng)稱。通常是指由多種致病因素，比如病毒、細菌、寄生蟲、化學(xué)毒物、藥物、酒精、自身免疫因素等使肝臟細胞受到破壞，肝臟的功能受到損害，從而引起身體一系列不適癥狀，以及肝功能指標(biāo)的異常。

在日常生活中，我們通常所說的肝炎指病毒性肝炎。包括甲型肝炎、乙型肝炎、丙型肝炎、丁型肝炎和戊型肝炎，分別是由甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、丁型肝炎病毒和戊型肝炎病毒引起的，都具有傳染性。

甲型肝炎及其藥物（含疫苗）開發(fā)現(xiàn)狀

甲型肝炎是由甲型肝炎病毒(HAV)導(dǎo)致的一種肝臟疾病，其通常通過糞-口途徑傳播，即通過人與人的接觸或攝入受污染的食物或水傳播，該病與不安全的水或食物、衛(wèi)生條件差、不良個人衛(wèi)生習(xí)慣和口-肛性行為有密切關(guān)聯(lián)。

不同于乙肝與丙肝，幾乎每個感染甲型肝炎的患者都可以完全康復(fù)，并獲得終身免疫，有極少數(shù)感染者會因為急性肝衰竭而死亡。根據(jù)WHO的統(tǒng)計，在2016年全世界有7134人死于甲型肝炎（占病毒性肝炎死亡率的0.5%）。

甲型肝炎的潛伏期通常為14–28天。其癥狀輕重不一，可能有發(fā)熱、不適、食欲不振、腹瀉、惡心、腹部不適、深色尿和黃疸（皮膚和眼白發(fā)黃）。但不是每個感染者都會出現(xiàn)所有癥狀，尤其對于6歲以下的兒童感染者來說，其一般沒有明顯癥狀，只有10%的人出現(xiàn)黃疸。凡是以前沒有受到過感染或沒有接種疫苗者，均可能感染甲型肝炎病毒。

就目前來說，甲型肝炎沒有特異治療方法。從現(xiàn)有的技術(shù)來說，改善環(huán)境衛(wèi)生、保障食品安全和接種疫苗是抵御該病的最有效方法。

圖2. 甲肝藥物（含疫苗）開發(fā)現(xiàn)狀

根據(jù)藥渡數(shù)據(jù)庫查詢，目前世界范圍內(nèi)已上市或在研的甲型肝炎疫苗有29個，其中有19個已獲批上市，6個處在臨床III期階段（含已終止），3個處在臨床I期階段（含已終止），1個處在臨床申請階段。

根據(jù)WHO的統(tǒng)計，世界上已有數(shù)以百萬計的人得到了甲肝注射滅活疫苗接種。截至2019年5月，34個國家已經(jīng)或計劃在特定危險人群的兒童常規(guī)免疫接種中使用或納入甲肝疫苗。

乙型肝炎及其藥物（含疫苗）開發(fā)現(xiàn)狀

乙型肝炎是由乙型肝炎病毒(HBV)導(dǎo)致的一種肝臟疾病，其傳播途徑包括接觸受感染的血液、精液及其他體液；出生和分娩期間通過受感染母親傳給嬰兒，或家庭成員傳染給嬰兒。

不同于甲肝，乙型肝炎是一種可能危及生命的肝臟感染。據(jù)WHO估計，2015年有2.57億人患有慢性乙肝感染（定義為乙型肝炎表面抗原陽性）；當(dāng)年由于乙肝導(dǎo)致約88.7萬人死亡，主要緣于肝硬化和肝細胞癌（即原發(fā)性肝癌）；僅僅在2017年，全世界范圍內(nèi)新增了110萬感染者。

研究發(fā)現(xiàn)，乙型肝炎病毒可至少在體外存活7天，如果有人在此期間接觸該病毒仍然會引起感染。乙型肝炎病毒的潛伏期平均為75天，其可在感染后30至60天內(nèi)被檢測到，并可持續(xù)存在并發(fā)展到慢性乙型肝炎。大多數(shù)人在新感染乙型肝炎病毒時沒有任何癥狀，但也有些人會出現(xiàn)急性病癥，癥狀可持續(xù)數(shù)周，包括皮膚和眼睛發(fā)黃（黃疸）、尿色深、極度疲勞、惡心、嘔吐和腹痛。少數(shù)急性肝炎患者會出現(xiàn)急性肝功能衰竭，進而會導(dǎo)致死亡。乙型肝炎病毒可能在某些人中造成慢性肝臟感染，以后可能發(fā)展成肝硬化（肝臟結(jié)痂）或肝癌。

就目前來說，急性乙肝尚無特異性的治療方法。而針對慢性乙肝感染，可以用抗病毒藥物來治療，通過此類治療可以延緩肝硬化的發(fā)展速度，降低肝癌發(fā)病率，這種治療方法只是抑制病毒復(fù)制，并不能治愈乙型肝炎感染。因此，大部分開始接受乙型肝炎治療的病人必須終生服藥。

圖3. 乙肝藥物（含疫苗）開發(fā)現(xiàn)狀

根據(jù)藥渡數(shù)據(jù)庫查詢，目前世界范圍內(nèi)已上市或在研（含終止）的乙型肝炎藥物（含疫苗）共有391個。其中有146個已獲批上市（含已撤市），7個處在BLA申請階段，32個處在臨床III期階段（含已終止），89個處在臨床II期階段（含已終止），81個處在臨床I期階段（含已終止），6個處在臨床申請階段，10個臨床階段未知。

在已有的乙肝治療藥物中，目前使用較為廣泛的有恩替卡韋（ETV）、富馬酸替諾福韋二吡呋酯（TDF）、富馬酸丙酚替諾福韋（TAF）等。

其中恩替卡韋（ETV）是一種環(huán)戊基鳥嘌呤核苷類似物，其通過抑制乙肝病毒（HBV）多聚酶的生理功能而發(fā)揮作用。該藥物本來被用于治療單純皰疹病毒感染的研究中，但研究發(fā)現(xiàn)其對皰疹病毒僅有中度抑制而停止研究；后來研究人員發(fā)現(xiàn)該藥有極強的抑制HBV-DNA的作用，且毒性很低，因此被用于乙肝治療的研究中。恩替卡韋在體內(nèi)可以磷酸化成為具有活性的三磷酸鹽，該磷酸鹽可通過與HBV多聚酶的天然底物三磷酸脫氧鳥嘌呤核苷競爭，進而抑制病毒多聚酶（逆轉(zhuǎn)錄酶）的以下三種活性：（1）HBV多聚酶的啟動；（2）前基因組mRNA逆轉(zhuǎn)錄負鏈的形成；（3）HBVDNA正鏈的合成；從而發(fā)揮其抗乙肝病毒的作用。

富馬酸替諾福韋二吡呋酯（TDF）是替諾福韋的酯類前體，它是一種無環(huán)的5'-單磷酸腺苷類似物，具有廣譜抗病毒作用，可抑制HIV-1、HIV-2的反轉(zhuǎn)錄酶及HBV聚合酶，從而抑制病毒復(fù)制，目前被廣泛應(yīng)用于艾滋病及乙肝的治療。在體內(nèi)，富馬酸替諾福韋二吡呋酯會被水解為替諾福韋，替諾福韋會磷酸化成具有藥理活性的代謝產(chǎn)物替諾福韋二磷酸，其可以與5'-三磷酸脫氧腺苷酸競爭，參與到病毒DNA的合成中，導(dǎo)致病毒DNA后由于缺乏3'-OH而導(dǎo)致延長受阻，從而抑制病毒的復(fù)制。

富馬酸丙酚替諾福韋（TAF）同TDF一樣，也是替諾福韋前藥，是富馬酸替諾福韋二吡呋酯的升級版本，與后者相比富馬酸丙酚替諾福韋臨床給藥劑量更小，且更容易進入細胞發(fā)揮藥效，且其抗病毒療效更強，不良反應(yīng)減小。

圖4. ETV、TDF及TAF分子結(jié)構(gòu)

針對慢性乙肝感染治療，WHO建議將替諾福韋或恩替卡韋用作抑制乙肝病毒的最有效的藥物，因為與其它抗病毒藥物相比，這兩種藥很少導(dǎo)致耐藥性，副作用極小，而且容易服用（每天一片）。由于現(xiàn)階段乙型肝炎無法被治愈，因此針對其的預(yù)防極為重要，本屆世界肝炎日的重點即是在母親和新生兒中預(yù)防乙型肝炎。而接種乙肝疫苗是主要預(yù)防辦法，目前已有許多乙肝疫苗上市。

丙型肝炎及其藥物（含疫苗）開發(fā)現(xiàn)狀

丙型肝炎是由丙型肝炎病毒(HCV)導(dǎo)致的一種肝臟疾病，其傳播途徑主要是血液傳播，也可通過性行為方式傳播，且可從受到感染的母親傳給其嬰兒，當(dāng)然這些傳播方式并不常見。

丙肝病毒可引起急性或慢性感染。據(jù)統(tǒng)計，約有30%（15–45%）的感染者不經(jīng)任何治療即可在感染6個月之內(nèi)自行清除病毒；其余70%（55%–85%）的感染者會發(fā)展到慢性丙肝病毒感染，在這些慢性丙肝病毒感染者中，20年內(nèi)出現(xiàn)肝硬化的危險在15%和30%之間。WHO估計全球范圍內(nèi)約有7100萬人感染慢性丙型肝炎病毒；同乙型肝炎病毒一樣，許多慢性丙型肝炎病毒感染者會發(fā)展成肝硬化或肝癌。WHO統(tǒng)計在2016年約有39.9萬人丙型肝炎死亡，主要緣于肝硬化和肝細胞癌（原發(fā)性肝癌）。

丙肝的潛伏期一般是兩周至六個月，感染后可能出現(xiàn)的急性癥狀包括發(fā)熱、全身乏力、食欲不振、惡心、嘔吐、腹痛、尿色深、大便顏色變淺、關(guān)節(jié)酸痛和黃疸（皮膚和眼白發(fā)黃）。值得一提的是，由于丙肝病毒新發(fā)感染通常沒有癥狀，很少有人能在新近感染期得到診斷，甚至在感染十幾年后發(fā)生嚴(yán)重的肝臟損害時才發(fā)現(xiàn)是丙肝。

就目前來說，丙肝病毒新發(fā)感染并不總是需要治療，因為人體免疫系統(tǒng)可以直接將感染清除。但當(dāng)感染轉(zhuǎn)為慢性感染時就需要進行治療，而針對慢性丙肝感染，目前已有藥物可以將其直接治愈。

圖5. 丙肝藥物（含疫苗）開發(fā)現(xiàn)狀

根據(jù)藥渡數(shù)據(jù)庫查詢，目前世界范圍內(nèi)已上市或在研（含終止）的丙型肝炎藥物（含疫苗）共有356個。其中有86個已獲批上市（含已撤市），2個處在NDA申請階段，3個處在BLA申請階段，19個處在臨床III期階段（含已終止），124個處在臨床II期階段（含已終止），95個處在臨床I期階段（含已終止），11個臨床階段未知。

針對慢性丙肝感染治療，WHO建議采用泛基因型直接作用抗病毒藥物療法（DAAs），該療法可使大多數(shù)丙型肝炎病毒感染者得到治愈。該療法是一種日服一次雞尾酒療法，由吉利德已上市的丙肝明星藥索非布韋和另一種抗病毒藥物維帕他韋組成。

研究發(fā)現(xiàn)，丙肝病毒的復(fù)制過程中涉及到3 個重要的藥物作用靶點：（1）NS3/4A蛋白酶：與 HCV 多聚蛋白轉(zhuǎn)錄后加工處理有關(guān)；（2）NS5B聚合酶：催化 HCV RNA合成的關(guān)鍵酶；（3）NS5A 蛋白：與形成復(fù)制復(fù)合物有關(guān)。

圖6. 索非布韋及維帕他韋分子結(jié)構(gòu)

其中，索非布韋屬于NS5B聚合酶抑制劑，在體內(nèi)會代謝成尿苷三磷酸類似物，后者可以參與到新生病毒RNA鏈的合成中，與丙肝病毒復(fù)制所需的NS5B聚合酶發(fā)生競爭性結(jié)合，用假“核苷”代替了病毒復(fù)制所需的真“核苷”，形成錯誤的病毒RNA模板，最終可導(dǎo)致病毒RNA鏈的延長提前中止。而維帕他韋則是一種泛基因型NS5A抑制劑，也可參與到病毒復(fù)制的抑制過程中去。

在丙肝的預(yù)防方面，目前尚沒有針對丙肝的有效疫苗，關(guān)于該領(lǐng)域的疫苗尚在開發(fā)中。

丁型肝炎及其藥物（含疫苗）開發(fā)現(xiàn)狀

丁型肝炎是由丁型肝炎病毒(HDV)導(dǎo)致的一種的急、慢性肝臟疾病，其主要依靠乙型肝炎病毒進行自身復(fù)制。其傳播途徑也與乙型肝炎病毒相同，主要通過經(jīng)皮或通過性行為方式接觸受到感染的血液或血液制品而感染。

丁型肝炎病毒與乙型肝炎病毒合并感染被認為是慢性病毒性肝炎的最嚴(yán)重形式，因為它會加快肝臟相關(guān)死亡和肝細胞癌的發(fā)展。據(jù)WHO估計，全球范圍內(nèi)大約有5%的慢性乙型肝炎病毒感染者合并感染丁型肝炎病毒，共計約有1500萬至2000萬人感染丁型肝炎病毒（由于許多國家沒有報告丁型肝炎病毒的流行情況，因此這一數(shù)據(jù)并不完整）。

就目前來說，丁型肝炎的治療現(xiàn)行指南通常建議使用聚乙二醇干擾素α至少治療48周；對于暴發(fā)性肝炎和終末期肝病的病例可考慮采用于肝移植。而預(yù)防和控制丁型肝炎病毒的感染可以通過有效的防止乙肝病毒傳播來實現(xiàn)。

圖7. 丁肝藥物（含疫苗）開發(fā)現(xiàn)狀

根據(jù)藥渡數(shù)據(jù)庫查詢，目前世界范圍內(nèi)已上市或在研（含終止）的丙型肝炎藥物（含疫苗）共有7個。其中有1個已獲批上市，1個處在NDA申請階段，3個處在臨床III期階段，1個處在臨床II期階段，1個處在臨床I期階段。

戊型肝炎及其藥物（含疫苗）開發(fā)現(xiàn)狀

戊型肝炎是由戊型肝炎病毒(HEV)導(dǎo)致的一種肝臟疾病，其主要通過因飲用水受到糞便污染而形成的糞口途徑傳播。

戊型肝炎感染是一種具有自限性的感染，一般2-6周就可自愈；但偶爾會發(fā)展成重型肝炎（急性肝衰竭），可導(dǎo)致部分患者死亡。WHO估計全球每年有2000萬人感染戊型肝炎病毒，其中約有330萬人會出現(xiàn)戊型肝炎癥狀，據(jù)統(tǒng)計2015年戊型肝炎導(dǎo)致大約4.4 萬人死亡（占病毒性肝炎死亡率的3.3%）。

就目前來說，還沒有能改變急性戊型肝炎病程的治療方案；針對普通的戊型肝炎感染，由于戊肝通常具有自限性，一般不需要住院。而預(yù)防和控制戊型肝炎病毒的感染可以通過保持良好的衛(wèi)生習(xí)慣來實現(xiàn)，此外疫苗的使用可能是更好的選擇。

圖8. 戊肝藥物（含疫苗）開發(fā)現(xiàn)狀

根據(jù)藥渡數(shù)據(jù)庫查詢，目前世界范圍內(nèi)已上市或在研（含終止）的丙型肝炎藥物（含疫苗）共有4個。其中有1個已獲批上市，1個處在臨床II期階段，1個處在臨床I期階段，1個尚處在臨床申請階段。以上唯一一個預(yù)防戊肝病毒的疫苗由中國批準(zhǔn)上市，但目前世界其它地方尚未供應(yīng)此疫苗。

結(jié)語

WHO官網(wǎng)披露，在COVID-19大流行背景下，病毒性肝炎每天依然奪走數(shù)千人的生命。這一數(shù)據(jù)也體現(xiàn)出遏制病毒性肝炎在世界的傳播和蔓延的迫切性，為此，WHO號召全世界行動起來，提出了“至2030年實現(xiàn)全面消除慢性乙型/丙型病毒性肝炎所造成的健康威脅”。這一目標(biāo)并不僅僅是WHO自己的目標(biāo)，而是全體人類的共同愿景，需要所有人的共同努力，讓我們從宣傳“世界肝炎日”做起，讓更多的人認識病毒性肝炎進而做到有效預(yù)防與控制。