三陰性乳腺癌（TNBC）因雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）和人表皮生長因子受體2(HER2)均為陰性表達得名，雖然僅占所有乳腺癌的15％-20％，但卻是其中最致命的一種，五年生存率為77％，其它類型的乳腺癌的五年生存率為93％。

與其它呈激素受體或HER2陽性的癌癥不同，三陰性乳腺癌幾乎無靶向療法可用，患者只能依靠手術(shù)、化療和放療來進行治療，這些療法的效果不如靶向治療，而且會傷害健康組織。

7月20日，發(fā)表在Cancer Discovery雜志上的一項新研究中，德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心（UTSW）的張青博士團隊發(fā)現(xiàn)BBOX1可以作為三陰性乳腺癌的可行治療靶點。這可能為部分缺乏有效治療選擇，且往往面臨不良預(yù)后的患者帶來希望。

圖片來源：Cancer Discovery

張青博士是UTSW病理學(xué)系的副教授。為了尋找三陰性乳腺癌的可行藥物靶點，他的研究團隊將重點放在了α-酮戊二酸（2-oxoglutarate, 2OG）依賴性酶上，這是一個包含70種酶的酶家族，其中一些酶在細胞中起著氧傳感器的作用。為了確定這些酶在三陰性乳腺癌中的作用，研究人員使用一個小干擾RNA（可關(guān)閉特定基因表達的遺傳片段）庫，分別關(guān)閉了不同三陰性乳腺癌和健康人群乳腺細胞系中α-酮戊二酸依賴酶家族的每個成員。

研究重點迅速縮小到一個特定酶——BBOX1（gamma-butyrobetaine hydroxylase 1）上，BBOX1可促進肉堿的細胞合成，肉堿在能量代謝中起著關(guān)鍵作用。當(dāng)負責(zé)產(chǎn)生BBOX1的基因被關(guān)閉時，對健康的乳腺細胞沒有任何作用，但三陰性乳腺癌細胞停止分裂并最終死亡。

BBOX1以酶依賴性方式促進三陰性乳腺癌細胞生長（圖片來源：Cancer Discovery）

同時，編碼BBOX1基因的過表達會導(dǎo)致三陰性乳腺癌細胞株大量增殖。進一步的研究表明，引起這種作用的并不是肉堿（BBOX1酶的最終產(chǎn)物）。BBOX1本身似乎是三陰性乳腺癌細胞存活和生長的關(guān)鍵。

為了研究BBOX1如何發(fā)揮這種作用，研究人員搜尋了BBOX1在細胞中與哪些蛋白質(zhì)相互作用。實驗結(jié)果表明，BBOX1能專一結(jié)合一種蛋白質(zhì)IP3R3，此前的研究表明IP3R3與其它惡性腫瘤有關(guān)。IP3R3在幫助線粒體從糖中獲取能量中非常重要。BBOX1能與IP3R3結(jié)合并阻止其降解，從而為三陰性乳腺癌細胞提供了生長所需的能量。

BBOX1與IP3R3相互作用并調(diào)節(jié)IP3R3的穩(wěn)定性（圖片來源：Cancer Discovery）

另一方面，清除BBOX1可能會阻止三陰性乳腺癌腫瘤的發(fā)展，這一結(jié)論在小鼠實驗中得到了證明。向小鼠注射經(jīng)過修飾后直接關(guān)閉BBOX1基因的三陰性乳腺癌細胞，阻止了原發(fā)腫瘤的生長。在第二種方法中，研究人員將腫瘤細胞注射到小鼠體內(nèi)，不影響癌細胞的生長直到變?yōu)檩^大的腫瘤。然后，向小鼠喂食強力霉素（一種抗生素）來關(guān)閉BBOX1基因。研究人員發(fā)現(xiàn)這些腫瘤停止生長并縮小。

BBOX1的清除抑制三陰性乳腺癌的腫瘤發(fā)生（圖片來源：Cancer Discovery）

隨后研究團隊向小鼠中添加抑制BBOX1的藥物來復(fù)制以上結(jié)果。結(jié)果顯示這些藥物能夠有效對抗腫瘤，對正常的乳腺組織或?qū)嶒瀯游镎w沒有負面影響，沒有可檢測到的毒性。

實驗所用的BBOX1抑制劑中的兩種（C-2124和AR692B）仍然在研，另一種藥物米屈肼（Mildronate）在歐洲的一些國家已被獲批用于增加組織中的氧氣來治療冠狀動脈疾病。張青博士認為包括Mildronate在內(nèi)的BBOX1抑制劑最終可能成為三陰性乳腺癌患者一直在等待的靶向療法。

“目前三陰性乳腺癌患者的治療選擇有限，導(dǎo)致了較差的臨床效果。我們認為BBOX1抑制劑可能是治療三陰性乳腺癌的強大武器?！睆埱嗖┦垦a充道。

參考資料：

1# Chengheng Liao, Yang Zhang, Cheng Fan,et al. Identification of BBOX1 as a Therapeutic Target in Triple-Negative Breast Cancer（來源：Cancer Discovery）

2# Triple negative breast cancer meets its match（德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心官網(wǎng)）