對(duì)于全球醫(yī)藥行業(yè)，“藥王”修美樂(lè)(Humira)的大名可謂是如雷貫耳、無(wú)人不知。

修美樂(lè)通用名阿達(dá)木單抗(adalimumab)，于2002年12月31日首次獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)，成為全球首個(gè)獲批上市的全人源抗腫瘤壞死因子-α(TNF-α)單克隆抗體。2004年，修美樂(lè)的銷(xiāo)售額就達(dá)到了10億美元，成為“重磅炸彈”藥物。自2012年至2019年，修美樂(lè)連續(xù)8年榮登全球藥品銷(xiāo)售榜榜首，2018年近200億美元的銷(xiāo)售額更是創(chuàng)造了史上藥品年銷(xiāo)售額的新紀(jì)錄，“藥王”美譽(yù)可謂是實(shí)至名歸。

修美樂(lè)的成功有兩項(xiàng)關(guān)鍵因素，其中一項(xiàng)是持續(xù)拓展適應(yīng)癥，目前在全球已獲批17個(gè)適應(yīng)癥，包括類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、銀屑病、克羅恩病等自身免疫性疾病，大多是存在較多臨床需求的慢性病。

修美樂(lè)的另一關(guān)鍵成功因素是專利“常青化”策略，即通過(guò)不斷申請(qǐng)不同類(lèi)型的專利，使專利保護(hù)期得到延伸。自1994年申請(qǐng)首件專利，至2018年，修美樂(lè)在美歐日共申請(qǐng)專利386項(xiàng)，其中美國(guó)專利247項(xiàng)，在美專利中近一半是由艾伯維(AbbVie)在2014年第一件專利期滿后提交的。

艾伯維圍繞修美樂(lè)的專利保護(hù)雖然極具爭(zhēng)議性，同時(shí)頗具傳奇色彩，但是成功將修美樂(lè)打造成了一棵長(zhǎng)青的搖錢(qián)樹(shù)，至今累計(jì)銷(xiāo)售額近1500億美元。然而，修美樂(lè)銷(xiāo)售額自2003年以來(lái)的持續(xù)增長(zhǎng)在2019年終結(jié)，2019年全球銷(xiāo)售額191.7億美元，同比降低3.8%(圖表1)。

圖表1. 修美樂(lè)全球年度銷(xiāo)售額(百萬(wàn)美元)及增長(zhǎng)率

來(lái)源：公司年報(bào)、中康產(chǎn)業(yè)資本研究中心

具體來(lái)看，雖然修美樂(lè)2019年在美國(guó)的銷(xiāo)售額約149億美元，同比增長(zhǎng)8.6%，但是在歐洲的銷(xiāo)售額同比下降31.1%。2018年，修美樂(lè)在歐洲失去專利保護(hù)，至少有6款生物類(lèi)似藥獲批上市。修美樂(lè)在美國(guó)的專利將于2023年到期，屆時(shí)至少有9款生物類(lèi)似藥進(jìn)入美國(guó)市場(chǎng)，可以預(yù)見(jiàn)修美樂(lè)的銷(xiāo)售額即將大幅下滑。

艾伯維下一任“當(dāng)家花旦”

修美樂(lè)的銷(xiāo)售收入長(zhǎng)期占據(jù)艾伯維銷(xiāo)售收入的半壁江山，甚至更高。面臨“藥王”風(fēng)光不再的局面，艾伯維計(jì)劃將Imbruvica(ibrutinib，依魯替尼/伊布替尼)培養(yǎng)成下一任“當(dāng)家花旦”。

依魯替尼于2013年11月首次被美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，成為全球首個(gè)獲批的布魯頓酪氨酸激酶(BTK)抑制劑。BTK是B細(xì)胞受體(BCR)信號(hào)通路的關(guān)鍵一環(huán)，對(duì)于B細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化、遷移具有重要作用。依魯替尼以共價(jià)鍵的形式與BTK特異性結(jié)合，中斷B細(xì)胞生長(zhǎng)和活化信號(hào)，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，同時(shí)阻礙B細(xì)胞的黏著遷移，最終導(dǎo)致B細(xì)胞腫瘤縮小或消失(圖表2)。

圖表2. 依魯替尼治療B細(xì)胞腫瘤的作用機(jī)制

來(lái)源：alpco.com，中康產(chǎn)業(yè)資本研究中心

構(gòu)筑專利墻

對(duì)于依魯替尼，“專利墻建筑大師”艾伯維故技重施，深入構(gòu)筑高安全性的專利墻。

根據(jù)美國(guó)藥品獲取與知識(shí)倡議組織(Initiative for Medicines, Access, and Knowledge, I-MAK)的統(tǒng)計(jì)，從2006年12月首個(gè)專利申請(qǐng)，到2019年9月的最新專利申請(qǐng)，艾伯維總共提交了165項(xiàng)關(guān)于依魯替尼的專利申請(qǐng)，其中88項(xiàng)被批準(zhǔn)。在依魯替尼在2013年獲批上市后，專利申請(qǐng)仍未停止，有55%的專利申請(qǐng)是在上市后提交的(圖表3)。

圖表3. Imbruvica的專利生命周期

來(lái)源：I-MAK，中康產(chǎn)業(yè)資本研究中心

依魯替尼獲得授權(quán)的專利成功地將商業(yè)專營(yíng)期從通常的20年，延長(zhǎng)至29年，從2006年12月到2036年3月專利到期。在依魯替尼包含165項(xiàng)專利申請(qǐng)的專利墻中，次級(jí)專利占58%，高于主要專利的占比42%。藥物主要專利指覆蓋活性成分和衍生化合物的專利，通常反映了藥物在科學(xué)上的主要進(jìn)步；覆蓋適應(yīng)癥、劑型等的專利則稱為次級(jí)專利(圖表4)。

圖表4. 依魯替尼專利墻的組成

來(lái)源：I-MAK，中康產(chǎn)業(yè)資本研究中心

在專利的內(nèi)容上，早期的專利申請(qǐng)廣泛地公開(kāi)相關(guān)知識(shí)并需求一般性的保護(hù)，然后再通過(guò)后續(xù)的專利申請(qǐng)縮小范圍，使知識(shí)和保護(hù)更加具體細(xì)化。例如，一項(xiàng)主要化合物專利廣泛描述了依魯替尼超100個(gè)可能的適應(yīng)癥，包括具體保護(hù)CLL(慢性淋巴細(xì)胞白血病)和WM(華氏巨球蛋白血癥)這兩個(gè)適應(yīng)癥，還公開(kāi)了用于CLL和WM的劑型為固體分散劑。后續(xù)又申請(qǐng)了三項(xiàng)專利，其中兩項(xiàng)治療方法專利保護(hù)的活性物質(zhì)和適應(yīng)癥，已在主要化合物專利中公開(kāi)和保護(hù)，但對(duì)至少一種治療失敗的亞人群增加了特定的口服劑量。第三項(xiàng)劑型專利則保護(hù)如何使用已在主化合物專利中描述的常用技術(shù)，將活性物質(zhì)制成用于治療CLL和WM的特定劑型。

拓展適應(yīng)癥

除了“高筑墻”，艾伯維還在積極拓展依魯替尼的適應(yīng)癥。

到2020年4月為止，依魯替尼獲得了11項(xiàng)美國(guó)FDA的批準(zhǔn)，分布于6種疾病領(lǐng)域：既往已接受治療的套細(xì)胞淋巴瘤(MCL)、伴或不伴17p刪除突變的慢性淋巴細(xì)胞白血病(CLL)、伴或不伴17p刪除突變的小淋巴細(xì)胞淋巴瘤(SLL）、華氏巨球蛋白血癥(WM)、需要系統(tǒng)治療并且至少接受過(guò)一種抗CD20療法的邊緣區(qū)淋巴瘤(MZL)、對(duì)一種或多種系統(tǒng)療法治療失敗的慢性移植物抗宿主病(cGVHD)。該藥的11項(xiàng)FDA批準(zhǔn)包括組合療法、不同的治療線數(shù)及不同的患者群，其中僅在CLL治療方面就獲得了6次批準(zhǔn)。

圖表5. 依魯替尼全球銷(xiāo)售情況(百萬(wàn)美元)

來(lái)源：公司年報(bào)，中康產(chǎn)業(yè)資本研究中心

依魯替尼在全球的銷(xiāo)售由艾伯維和強(qiáng)生(J&J)合作進(jìn)行，艾伯維負(fù)責(zé)美國(guó)市場(chǎng)，強(qiáng)生負(fù)責(zé)美國(guó)以外的全球市場(chǎng)。2019年依魯替尼的全球銷(xiāo)售額達(dá)到80.85億美元，艾伯維和強(qiáng)生的銷(xiāo)售額分別為46.74億美元和34.11億美元。依魯替尼2015-2019年全球銷(xiāo)售額的年復(fù)合增長(zhǎng)率達(dá)到了54%。

雖然市場(chǎng)趨勢(shì)良好，但需要注意新的競(jìng)爭(zhēng)者。

2017年10月，阿斯利康的Calquence(acalabrutinib，阿卡替尼)被FDA批準(zhǔn)用于治療先前接受過(guò)至少一種治療的套細(xì)胞淋巴瘤(MCL)成年患者，2019年11月又被FDA批準(zhǔn)用于先前未接受治療的CLL和SLL成年患者。2019年12月，百濟(jì)神州的Brukinsa(zanubrutinib，澤布替尼)被FDA批準(zhǔn)用于治療先前接受過(guò)至少一種治療的MCL成年患者。這兩種BTK抑制劑相比依魯替尼在有效性、安全性方面各擅勝場(chǎng)(圖表6)，但這兩種藥物上市較晚且獲批適應(yīng)癥較少，在一段時(shí)間內(nèi)難以與依魯替尼匹敵。2019年，Calquence全球銷(xiāo)售額僅有1.64億美元。2020Q1，Brukinsa在美國(guó)的銷(xiāo)售額只有71.7萬(wàn)美元。

2020年3月，小野制藥(Ono Pharmaceutical)和吉利德(Gilead)合作開(kāi)發(fā)的Velexbru(tirabrutinib)在日本獲批上市，用于治療復(fù)發(fā)/難治的原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤(PCNSL)。該藥的適應(yīng)癥與依魯替尼不同，且僅在日本獲批，對(duì)依魯替尼暫時(shí)沒(méi)有影響。

圖表6. 已獲批的4款BTK抑制劑的不良事件對(duì)比

來(lái)源：Current Oncology，中康產(chǎn)業(yè)資本研究中心

“藥王”是怎樣煉成的？

修美樂(lè)成為一代“藥王”，其背后存在多種因素，時(shí)代背景的因素難以復(fù)制，藥物本身的一些因素可以借鑒。

（1）立項(xiàng)時(shí)做好基礎(chǔ)研究，選擇具有潛在多種適應(yīng)癥的核心靶點(diǎn)，不斷拓展適應(yīng)癥

（2）做好市場(chǎng)調(diào)研，針對(duì)具有較高疾病負(fù)擔(dān)、較高發(fā)病率、較多臨床需求的適應(yīng)癥

（3）提早做好專利保護(hù)，建立有效的專利策略，構(gòu)筑安全的專利墻

（4）“一招鮮吃遍天”并不可取，需要規(guī)劃好產(chǎn)品梯隊(duì)