近日，恒瑞醫(yī)藥自主研發(fā)1類新藥吡咯替尼大型3期PHENIX研究結(jié)果作為封面報(bào)道在Translational Breast Cancer Research（TBCR）雜志刊登。吡咯替尼是一款泛-ErbB受體酪氨酸激酶抑制劑，已于2018年基于2期臨床研究結(jié)果在中國獲得有條件批準(zhǔn)上市，用于人表皮生長因子受體2（HER2）陽性晚期乳腺癌患者的靶向治療。

截圖來源：TBCR官網(wǎng)

此項(xiàng)登上TBCR的研究由解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心江澤飛教授牽頭，是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的3期研究。入組患者為HER2陽性的局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，曾接受過曲妥珠單抗和紫杉烷類藥物治療，以及至少兩次化療。

該研究在2016年7月至2017年11月之間，共計(jì)入組279例受試者。他們被隨機(jī)分為吡咯替尼組（n=185）和安慰劑（n=94）組，分別接受口服吡咯替尼或安慰劑（400mg，每日1次）加卡培他濱。研究主要終點(diǎn)為獨(dú)立審核委員會（IRC）評估的無進(jìn)展生存期（PFS）

結(jié)果顯示，截至2018年5月27日，吡咯替尼組與安慰劑組的中位PFS分別為11.1個(gè)月與4.1個(gè)月。兩組患者客觀緩解率（ORR）分別為68.6%和16%，其中吡咯替尼組有12名患者達(dá)到完全緩解，而安慰劑組則沒有。吡咯替尼組中位緩解持續(xù)時(shí)間（DoR）為12.2個(gè)月（vs 4.2個(gè)月），疾病控制率（DcR）為91.9%（vs 64.9%）。值得一提的是，安慰劑組中的71名患者也在隨后接受了吡咯替尼治療，結(jié)果顯示，ORR達(dá)到38.0％，中位PFS為5.5個(gè)月，DcR為80.3%。

▲PHENIX研究結(jié)果1（圖片來源：參考資料[1]）

研究顯示，在所有的亞組中均觀察到了吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱給患者帶來PFS益處。無論采用哪種治療方案，吡咯替尼加卡培他濱均顯示PFS延長。具體的，吡咯替尼一線治療PFS為12.5個(gè)月（vs 2.8個(gè)月）；二線治療PFS為11.0個(gè)月（vs 4.1個(gè)月）；三線治療PFS為9.7個(gè)月（vs 2.8個(gè)月）。同時(shí)，對于存在基線腦轉(zhuǎn)移的患者，使用吡咯替尼加卡培他濱治療同樣可以另患者PFS獲益。

在安全性方面，吡咯替尼組185例患者中99.5％發(fā)生了不同級別的治療相關(guān)不良事件（TRAE），與安慰劑組的95.7％相差不大。與治療相關(guān)的最常見的3級或4級不良事件為腹瀉和手足綜合征。沒有報(bào)道與治療有關(guān)的死亡。

這項(xiàng)研究證明，對于曲妥珠單抗加卡培他濱治療后HER2陽性的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者而言，吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱治療具有可觀的臨床益處和可控的安全性。對于卡培他濱治療進(jìn)展的患者，仍可從連續(xù)的吡咯替尼單藥治療中受益。另外，對基線腦轉(zhuǎn)移的患者，吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱也顯示出潛在療效。

▲PHENIX研究結(jié)果2（圖片來源：參考資料[1]）

PHENIX研究的進(jìn)一步療效驗(yàn)證研究，是一項(xiàng)由徐兵河教授牽頭的3期PHOEBE試驗(yàn)，為吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱對比拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱治療晚期HER2陽性乳腺癌。研究結(jié)果在今年ASCO年會上得以公布。數(shù)據(jù)顯示，吡咯替尼相比拉帕替尼可進(jìn)一步延長患者中位PFS（12.5個(gè)月 vs 6.8個(gè)月），同時(shí)ORR也有所提高（67.4% vs 54.5%）。

兩項(xiàng)3期臨床研究的積極結(jié)果，有望讓吡咯替尼與卡培他濱聯(lián)合療法成為晚期HER2陽性乳腺癌二線治療的標(biāo)準(zhǔn)方案和晚期一線治療的可選方案。目前，吡咯替尼已被納入中國國家醫(yī)保目錄。同時(shí)，在2019版《CSCO乳腺癌診療指南》中，也增加了吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱作為抗HER2二線治療的推薦方案。

除了乳腺癌，吡咯替尼還在HER2突變的非小細(xì)胞肺癌、HER2擴(kuò)增的膽管癌、卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌、唾液腺癌等癌種中進(jìn)行探索。

參考資料：

[1]Pyrotinib plus capecitabine for human epidermal growth factor receptor 2-positive metastatic breast cancer after trastuzumab and taxanes (PHENIX): a randomized, double-blind, placebo-controlled phase 3 study. Retrieved July 30，2020, from http://tbcr.amegroups.com/article/view/41552/html

[2]Pyrotinib: a new promising targeted agent for human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer. Retrieved July 30，2020, from http://tbcr.amegroups.com/article/view/41989/html

[3]重磅！恒瑞醫(yī)藥馬來酸吡咯替尼片和硫培非格司亭注射液納入國家醫(yī)保目錄. Retrieved Nov 28，2019, from 恒瑞醫(yī)藥官微