今日，頂尖學(xué)術(shù)期刊《細(xì)胞》雜志以封面論文的形式，介紹了一項(xiàng)關(guān)于新冠病毒的大型研究。一支跨國團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，當(dāng)細(xì)胞感染新冠病毒后，會(huì)出現(xiàn)諸多明顯的變化。研究人員們同時(shí)發(fā)現(xiàn)，一些藥物可以針對這些變化，從而有治療新冠病毒感染的潛力。

▲藍(lán)色的細(xì)胞絲狀偽足突起上，帶有橙色的出芽病毒顆粒（Image credits：Elizabeth Fischer, NIAID/NIH）

在論文中，科學(xué)家們指出，作為一類全新的冠狀病毒，新冠病毒存在“無癥狀感染”現(xiàn)象，在癥狀出現(xiàn)之前，就可以具有傳染性。而對于這種病毒在感染細(xì)胞后會(huì)引起怎樣的變化，我們了解得還不夠多。

為此，這支大型團(tuán)隊(duì)決定使用基于質(zhì)譜的定量磷酸蛋白組學(xué)（quantitative mass spectrometry-based phosphoproteomics）方法，研究新冠病毒在感染常見的細(xì)胞系后，細(xì)胞內(nèi)的磷酸化進(jìn)程是否會(huì)受到影響。磷酸化是細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路的關(guān)鍵調(diào)控步驟。了解來自宿主和病毒的蛋白在感染后會(huì)如何被磷酸化，有望讓我們了解疾病的病理發(fā)生。

如同研究人員們所預(yù)計(jì)的那樣，在病毒感染細(xì)胞后的不同時(shí)間點(diǎn)，不少蛋白的磷酸化出現(xiàn)了明顯增加。這既包括了來自新冠病毒的蛋白，也包括了一些與新冠病毒蛋白發(fā)生互作的宿主蛋白。

▲在感染后的不同時(shí)間點(diǎn)，不同蛋白的磷酸化過程會(huì)出現(xiàn)不同的變化，且與病毒細(xì)胞周期相關(guān)（圖片來源：參考資料[1]）

根據(jù)這些磷酸化位點(diǎn)的動(dòng)態(tài)，研究人員們進(jìn)一步將它們分為5個(gè)不同的組。有意思的是，各組都可以和病毒的生命周期掛起鉤來——第一組會(huì)在感染的2小時(shí)內(nèi)出現(xiàn)上調(diào)，與病毒進(jìn)入細(xì)胞相關(guān)；第二組與病毒的復(fù)制和/或外出（egress）有關(guān)；第三第四組與RNA的加工有關(guān)，且會(huì)出現(xiàn)下調(diào)；第五組則與感染的反應(yīng)有關(guān)。

再具體看，在感染新冠病毒后，CK2與p38 MAPK會(huì)得到激活，多種細(xì)胞因子也會(huì)產(chǎn)生，最終關(guān)閉和有絲分裂有關(guān)的激酶，導(dǎo)致細(xì)胞周期的停止。此外，CK2也會(huì)促進(jìn)細(xì)胞產(chǎn)生絲狀偽足突起（filopodial protrusions），突起上帶有正在出芽的病毒顆粒。這一瞬間也被科學(xué)家記錄了下來，成為了本期的雜志封面。

▲本研究的圖示（圖片來源：參考資料[1]）

了解這些磷酸化的變化，又有什么用呢？根據(jù)負(fù)責(zé)磷酸化的激酶的活性變化，以及已知的藥物作用機(jī)理，科學(xué)家們找到了87種不同的藥物和化合物，有望成為潛在的新冠病毒感染藥物。在這87款分子中，有10款已經(jīng)得到了美國FDA的批準(zhǔn)上市，還有53款已經(jīng)位于臨床試驗(yàn)之中。

研究人員們一共測試了68款藥物和化合物的抗病毒活性，并確認(rèn)針對CK2、p38 MAPK信號(hào)通路、PIKEYVE、以及CDK的抑制劑有很強(qiáng)的抗病毒潛力，因此有望成為未來的潛在靶點(diǎn)。

參考資料：

[1] Mehdi Bouhaddou et al., (2020), The Global Phosphorylation Landscape of SARS-CoV-2 Infection, Cell, DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.06.034