近日，有關(guān)"一針70萬天價救命藥"的報道將公眾的目光從TIKTOK拉向醫(yī)藥行業(yè)，同時也將脊髓性肌肉萎縮癥（簡稱"SMA"）之類罕見病患者的困境曝光，引發(fā)了無數(shù)質(zhì)疑與爭議的聲音。

天價藥物引風(fēng)波

事件緣由一位SMA患兒的母親向藥監(jiān)局提交的信息公開申請，要求了解治療SMA的藥物諾西那生鈉注射液的國內(nèi)定價依據(jù)。由于該藥物國內(nèi)售價一針69.97萬元，與該藥物在澳大利亞41澳元的售價差距甚大，因此迅速引起了公眾的熱議與質(zhì)疑。在巨大的輿論壓力下，諾西那生鈉的廠商渤健不得不發(fā)布澄清公告，稱諾西那生鈉已在澳大利亞被納入藥品福利計劃，澳大利亞政府采購單支價格為11萬澳元，患者自付41澳元，41澳元并不是其真實價格。

圖1. 渤健聲明 來源：渤健生物公眾號

上述回應(yīng)又引發(fā)了公眾關(guān)于醫(yī)保對于普病與罕見病支付矛盾的熱議。這主要由于罕見病患病人數(shù)少，藥企開發(fā)一款針對罕見病的藥物后要收回開發(fā)成本甚至獲利就必須提升單支藥物的價格，這就導(dǎo)致一般針對罕見病的藥物價格都是奇高無比。

而為了激勵藥企開發(fā)罕見病藥物的積極性，行政機關(guān)不但不能以行政命令限價反而還要給予政策支持。為了讓患者可以用的起罕見病藥物，政府一般都是以醫(yī)保的形式報銷巨大部分費用，但是醫(yī)保金額有限，支付了昂貴的罕見病藥物，能報銷的普通藥物份額就會變少，而這會影響更多其他患者的生命健康。在資源有限的情況下，這就是一個無解的難題。

首款口服SMA療法獲批 天價救命藥迎來競品

其實罕見病藥物之所以昂貴，根源還在于治療相關(guān)疾病的藥物罕見，當(dāng)相關(guān)藥物的壟斷地位被打破時，其定價也一定會隨之下降。而之前全世界范圍內(nèi)已獲批治療脊髓性肌萎縮（SMA）的藥物只有兩款，一款就是渤健的諾西那生鈉，另一款為諾華的Onasemnogene abeparvovec，而后者只能用于2歲以下SMA患者，這也就造成諾西那生鈉在SMA治療領(lǐng)域一家獨大的局面。

8月7日，羅氏旗下基因泰克宣布FDA批準(zhǔn)了Risdiplam的上市申請，批準(zhǔn)該藥物用于治療成人和2歲以上兒童脊髓性肌萎縮（SMA）患者。值得一提的是，該藥物為液體狀態(tài)，可以通過口服或鼻飼管給藥，這是首個也是唯一一個可以在家使用的SMA療法。

圖2. Risdiplam 來源SMA NEWS TODAY

對于脊髓性肌肉萎縮癥（SMA）患者來說，Risdiplam的獲批不吝為一個好消息。一方面患者多了一種治療的選擇，另一方面Risdiplam的上市也將不可避免的撼動諾西那生鈉的市場地位，藥物價格的下降可以預(yù)期。今年4月23日，羅氏也在中國提交了Risdiplam的上市申請，并獲得了CDE的優(yōu)先審評資格，相信在不久國內(nèi)的患者就有機會使用Risdiplam。

已上市及在研SMA療法一覽

目前，在全球范圍內(nèi)，針對脊髓性肌肉萎縮癥（SMA）的已上市和臨床階段的在研藥物共有10款，包括諾西那生鈉、Onasemnogene abeparvovec、Risdiplam、Olesoxime、SRK-015、RO-6885247、Branaplam、SMN-C3、PF-6687859和Reldesemtiv等。以上10款藥物中的4款由羅氏開發(fā)（其中兩項已終止研究），可見羅氏在脊髓性肌肉萎縮癥（SMA）領(lǐng)域布局之深，由此也可以看出羅氏在脊髓性肌肉萎縮癥（SMA）領(lǐng)域相關(guān)藥物獲批上市的必然性。

脊髓性肌肉萎縮癥（SMA）是由于運動神經(jīng)元存活基因1（SMN1）導(dǎo)致SMN蛋白功能缺陷所致的遺傳性神經(jīng)肌肉病，也是導(dǎo)致嬰兒死亡的常見遺傳疾病。由于該疾病主要由于SMN蛋白功能缺陷所致，所以在開發(fā)相關(guān)藥物時也主要針對該靶點。在上述十款藥物中即有6款藥物的靶點為SMN。

圖3. SMN1與SMN2基因功能 來源：羅氏官網(wǎng)

諾西那生鈉最初由Ionis Pharmaceuticals研發(fā)，后來授權(quán)渤健由渤健申請上市并負(fù)責(zé)銷售。諾西那生鈉是第一個批準(zhǔn)上市的反義核苷酸SMA藥物，其通過調(diào)節(jié)SMN2基因（與SMN1相似，主要表達(dá)非功能性的SMN蛋白碎片）剪接變化，將其轉(zhuǎn)變?yōu)镾MN1基因得以增加功能性SMN蛋白的表達(dá)來治療SMA。2019年該藥全球銷售額達(dá)到21億美元，其中在美國達(dá)到9億美元，在美國以外12億美元。

Onasemnogene abeparvovec 最初由AveXis研發(fā)（后來該公司被諾華收購），該藥物于2019年5月24日獲得美國FDA批準(zhǔn)上市。其通過腺相關(guān)病毒9型（AAV9）載體將人的SMN基因的全功能拷貝遞送到靶運動神經(jīng)元細(xì)胞中，使其得以表達(dá)SMN蛋白。該藥物只需要注射給藥1次，因此市場價高達(dá)2125000美元，被稱為世界上最昂貴的藥物，2019年銷售額達(dá)3.91億美元。

Risdiplam最初由PTC Therapeutics研發(fā)，后授權(quán)給羅氏開發(fā)，8月7日基因泰克宣布該藥物獲美國FDA批準(zhǔn)上市，該藥物在中國已被納入了優(yōu)先審評名單。Risdiplam也是運動神經(jīng)元生存蛋白2（SMN2）調(diào)節(jié)劑，可以通過對SMN2基因的剪切使其表達(dá)功能性SMN蛋白，從而達(dá)到治療SMA的目的。

此外，羅氏還與PTC Therapeutics合作開發(fā)了靶向SMN的RO-6885247以及SMN-C3，這兩款藥物與Risdiplam結(jié)構(gòu)較為相似。其中，RO-6885247已在II期臨床階段終止，SMN-C3尚處在I期臨床階段。另一款靶向SMN的藥物為Branaplam，由諾華開發(fā)，目前正處于II期臨床階段。

圖4. Risdiplam、RO-6885247及SMN-C3分子結(jié)構(gòu)

除了直接靶向SMN外，還有其他一些不同機制的藥物也被研究用于治療脊髓性肌肉萎縮癥（SMA），它們中有的已因效果不佳而被終止研究，有的還在臨床進(jìn)展中。

Olesoxime 最初由Trophos開發(fā)（后來該公司被羅氏收購），其關(guān)于脊髓性肌萎縮癥（SMA）治療的研究在進(jìn)展到II/III期后由于效果不佳被終止。

SRK-015由Scholar Rock研發(fā)，是一種選擇性抑制肌肉生長抑制素活化的單克隆抗體，目前SRK-015已完成了針對健康人的I期臨床研究，處于治療SMA的II期臨床研究階段。

Reldesemtiv最初由Cytokinetics研發(fā)，后來被授權(quán)給安斯泰來共同開發(fā)，其于2017年被美國FDA認(rèn)證為治療脊髓性肌萎縮的孤兒藥，目前處于治療SMA的II期臨床研究階段。

PF-6687859 由Repligen研發(fā)，目前處于治療SMA的I期臨床研究階段。

結(jié)語

從上述十款藥物的研發(fā)歷程來看，這些罕見病SMA藥物大多數(shù)是由小型的創(chuàng)新型生物制藥企業(yè)最初研發(fā)出來，在取得一定的成果后再由大型制藥企業(yè)接手推動后續(xù)的臨床研發(fā)，這種模式也是目前很多其他罕見病藥物的開發(fā)模式。這一模式保證了制藥巨頭在罕見病領(lǐng)域的優(yōu)勢地位。而在SMA治療領(lǐng)域已形成渤健、諾華、羅氏三大巨頭競爭的格局，希望這種競爭可以拉低相關(guān)藥物的價格。

相對部分根本無藥可治的罕見病患者，對脊髓性肌肉萎縮癥（SMA）患者來說這個疾病至少有藥可治，除了已獲批上市的三款藥物，還有其他有潛力的尚處在臨床階段的藥物。對于脊髓性肌肉萎縮癥（SMA）患者及其家屬來說，最大的問題在于目前針對脊髓性肌肉萎縮癥（SMA）的藥物太過昂貴，根本是普通家庭無法承受之重。

而要解決上述問題，需要政府、公益機構(gòu)、企業(yè)及患者共同探索出一個各方皆可接受的支付方案。在這一過程中，同時需要行政機關(guān)以政策推動罕見病孤兒藥的開發(fā)，形成相關(guān)藥物從無到有、從少到多的局面，希望隨著可用于治療藥物的數(shù)量增長，結(jié)合相關(guān)醫(yī)保政策的改革，罕見病藥物的價格可以降到普通患者可以承擔(dān)的范圍內(nèi)。

參考來源：

[1]渤健生物公眾號聲明

[2] SMA NEWS TODAY網(wǎng)頁https://smanewstoday.com/evrysdi-risdiplam

[3]各公司官網(wǎng)