根據(jù)中國國家藥監(jiān)局藥品審評中心（CDE）網(wǎng)站最新數(shù)據(jù)，由文達(dá)醫(yī)藥和恒雅醫(yī)藥聯(lián)合申報的1類創(chuàng)新藥NHWD-870 HCl片在中國獲得兩項(xiàng)臨床默示許可，擬開發(fā)用于治療晚期復(fù)發(fā)非霍奇金淋巴瘤、皮膚/粘膜黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌和小細(xì)胞肺癌等。NHWD-870是一款新型、強(qiáng)效BET抑制劑，擬開發(fā)用于多種實(shí)體瘤的治療。這是文達(dá)醫(yī)藥首個邁入臨床開發(fā)階段的創(chuàng)新抗腫瘤藥物。

圖片來源：CDE截圖

目前，BET家族蛋白已經(jīng)成為科學(xué)家開發(fā)癌癥創(chuàng)新療法的新靶點(diǎn)之一。溴結(jié)構(gòu)域和末端外(BET)蛋白家族由BRD2、BRD3、BRD4和BRDT四種蛋白組成。研究表明，BET蛋在人體組織中廣泛表達(dá)，參與基因轉(zhuǎn)錄的調(diào)控。其中，溴結(jié)構(gòu)域蛋白4（BRD4）是BET家族中最重要的功能蛋白，可通過組蛋白乙?；{(diào)節(jié)DNA復(fù)制、基因表達(dá)，從而影響細(xì)胞周期進(jìn)程。而近幾年研究發(fā)現(xiàn)，BET家族的功能異常還與腫瘤的發(fā)生、浸潤、轉(zhuǎn)移等過程密切相關(guān)。

作為一款強(qiáng)效、新型BRD4抑制劑，NHWD-870可通過靶向抑制BRD4結(jié)構(gòu)域，誘發(fā)腫瘤細(xì)胞凋亡，從而實(shí)現(xiàn)抗腫瘤作用。根據(jù)公開資料，該藥物最初由中南大學(xué)湘雅醫(yī)院的陳翔教授、印明柱教授等團(tuán)隊(duì)開發(fā)，目前由文達(dá)醫(yī)藥和恒雅醫(yī)藥進(jìn)行后期開發(fā)。

根據(jù)2020年4月發(fā)表在Nature Communications期刊上的一篇研究，在九個不同的小鼠腫瘤模型中，NHWD-870均表現(xiàn)出了很強(qiáng)的抗腫瘤活性。而且NHWD-870的抑制活性比同類化合物臨床活性提升了5-50倍。藥代動力學(xué)研究結(jié)果也顯示，NHWD-870口服吸收、代謝和生物利用度都較好，口服NHWD-870表現(xiàn)出了良好的腫瘤穿透性。

在癌癥中，腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(TAM)可通過分泌生長因子和化學(xué)吸引劑來促進(jìn)腫瘤生長和癌癥轉(zhuǎn)移。研究人員發(fā)現(xiàn)，NHWD-870除了能夠下調(diào)c-MYC和直接抑制腫瘤細(xì)胞增殖外，還可通過多種機(jī)制阻斷腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞的增殖，其中一部分作用機(jī)制為通過降低腫瘤細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子CSF1的表達(dá)和分泌。具體而言，BRD4通過低氧誘導(dǎo)因子（HIF1α）誘導(dǎo)CSF1表達(dá)，而NHWD-870看通過抑制BRD4及其靶標(biāo)HIF1α而達(dá)到抑制CSF1的效果。

圖片來源：參考資料[2]

2020年上半年，文達(dá)醫(yī)藥和恒雅醫(yī)藥聯(lián)合向中國國家藥監(jiān)局藥品審評中心（CDE）提交了NHWD-870的臨床試驗(yàn)申請，并于6月3日獲得CDE受理。

參考資料

[1]中國國家藥監(jiān)局藥品審評中心.Retrieved Aug 11，2020, from http://www.cde.org.cn/news.do?method=changePage&pageName=service&frameStr=25

[2]Yin, M., Guo, Y.,et al. (2020). Potent BRD4 inhibitor suppresses cancercell-macrophage interaction. Nature Communications.doi:10.1038/s41467-020-15290-0

[3]藥物發(fā)現(xiàn) | BRD4抑制劑的研究進(jìn)展. Retrieved May 16，2020, from https://mp.weixin.qq.com/s/qrvGAeOt2Efi_EiOKIs-Bg